雖然青少年有很多事情需要擔心，但痴呆症通常不在其中。然而，一項新的重大阿爾茨海默病藥物試驗正在招募18歲以下的年輕人，以解答該領域可能面臨的最緊迫的問題：是否可以透過識別那些即將患病的人，並在他們出現症狀前最多10年對其進行治療，來預防這種疾病的破壞？
近期，多種藥物的問世減緩了許多阿爾茨海默病患者的認知能力下降，這是一個可喜的突破，但到目前為止，它們的療效僅在症狀輕微的患者身上得到證實。當患者被診斷出來時，他們的大腦已經發生了廣泛的變化。但越來越多的證據表明，在損傷發生之前儘早服用這些藥物，可能會顯著減緩疾病進展，甚至可能阻止其發展。
“現在我們有了可以在有症狀的人群中將疾病減緩約30%的藥物，但這還不夠好，”波士頓布萊根婦女醫院阿爾茨海默病研究和治療中心主任、神經病學家雷莎·斯珀林說，“我們希望達到100%，這意味著要阻止人們進入有症狀的階段。”
越來越早
在醫學上，當疾病在體內引起病理變化，但尚未發展到足以引起臨床症狀時進行治療，被稱為二級預防。（一級預防是在任何病理發生之前阻止疾病，三級預防是管理有症狀的疾病以減緩症狀惡化。）二級預防對於醫學在降低早期心臟病或糖尿病患者的死亡和殘疾風險方面取得的勝利至關重要。醫生不會等到有人心臟病發作才開出降低膽固醇的他汀類藥物，也不會等到有人遭受動脈或腎臟損傷才讓他們服用二甲雙胍來控制血糖。
2023年，lecanemab（品牌名Leqembi）和donanemab對輕度認知障礙阿爾茨海默病患者的試驗結果表明，醫學可能現在擁有將二級預防應用於該疾病的工具。這兩種藥物都是單克隆抗體，靶向在阿爾茨海默病患者大腦中形成的蛋白質硬化團塊，稱為澱粉樣斑塊。
雖然關於阿爾茨海默病機制的許多方面仍然未知，但現在幾乎可以肯定的是，斑塊的積累先於症狀出現多年。在lecanemab和donanemab的試驗中，患者在斑塊積累的漫長道路上越早，藥物在去除大部分斑塊和減緩認知能力下降方面效果越好。“當你使用其中一種藥物幾乎去除所有斑塊時，你才能在症狀方面看到真正的益處，”華盛頓大學醫學院的內科醫生和神經病學教授蘭德爾·貝特曼說。
由於即使是症狀輕微的患者也已經有大量的斑塊積累，因此要驗證對抗斑塊藥物在斑塊積累早期階段是否更有效的觀點，就意味著需要招募症狀前患者進行試驗。“研究正在轉向那些僅處於斑塊陽性臨界值的人群，並對他們進行治療，以試圖阻止他們積累更多的斑塊並出現症狀，”弗雷明翰阿爾茨海默病生物技術公司Alzheon的臨床開發和醫學事務副總裁、內科醫生和研究員蘇珊·阿布沙克拉說。
過去已經有三項試驗關注症狀前患者。其中一項是布萊根婦女醫院的斯珀林主持的A4研究，該研究在六年後的2020年結束。它研究了抗斑塊藥物solanezumab對沒有認知障礙但PET成像顯示有一定斑塊積累的患者的影響。另一項是由華盛頓大學的貝特曼主持的DIAN-TU研究，該研究研究了solanezumab或gantenerumab（另一種抗斑塊藥物）對攜帶罕見家族性基因突變的患者的影響，這些突變使他們極有可能患上阿爾茨海默病，並在30歲、40歲或50歲開始認知能力下降。
第三項試驗是阿爾茨海默病預防倡議ADAD試驗，該試驗也研究了家族性早發突變的症狀前攜帶者。ADAD試驗在哥倫比亞進行，使用了基因泰克公司的澱粉樣蛋白清除藥物crenezumab。這項為期八年的試驗於2021年結束。“當我們最初在2008年開始談論進行預防試驗時，人們認為我們想讓健康人參加如此長期的研究是瘋了，”亞利桑那大學和亞利桑那州立大學的內科醫生和神經科學家、負責ADAD研究的班納阿爾茨海默病研究所執行主任埃裡克·雷曼回憶道。
A4和DIAN-TU研究獲得了GHR基金會的資助，GHR基金會也作為主要慈善資助者參與了其他試驗。“慈善事業可以在這種有遠見的研究中發揮獨特的催化作用，”GHR執行長艾米·戈德曼說。製藥公司可能不願投入風險較高的試驗，因為股東希望獲得更大的確定性；而美國國立衛生研究院和其他公共資金雖然數額巨大，但有時會帶來管理費用。慈善事業可以改變遊戲規則。“我們願意承擔風險，提供種子資金以啟動一項試驗，並且我們可以對長期、複雜的試驗保持耐心，這些試驗有很高的失敗可能性，特別是像這些試驗一樣，也具有很高的影響潛力。”戈德曼說。最終，這些試驗通常由公私慈善夥伴關係資助。
這三項試驗未能發現對患者有顯著益處。但科學家們並不認為這些發現與“如果儘早給予抗澱粉樣蛋白藥物，可能會潛在地預防認知能力下降”的觀點相悖。所有三項試驗中測試的藥物的作用機制與較新的藥物lecanemab和donanemab不同，並且從未達到相同的監管批准階段。較新的藥物現在被認為更有希望。事實上，DIAN-TU試驗正在使用lecanemab進行擴充套件。
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有了較新的藥物，針對症狀前、已確診斑塊積累的患者的新試驗正在進行中。其中一項是AHEAD 3-45，也由斯珀林主持，該試驗將測試lecanemab對55歲至80歲患者的影響。這項為期四年的試驗實際上將包括兩項姊妹試驗，A3和A45。A3是一項2期試驗，將重點關注腦澱粉樣蛋白水平較低的人群，而A45是一項3期試驗，受試者的澱粉樣蛋白水平較高。此外，A3旨在測量澱粉樣蛋白的進展，而A45將更側重於認知障礙的發生。“所有資料都指向透過在疾病早期治療患者來獲得更好結果的方向，但現在我們需要證明這一點，”斯珀林說。
另一項症狀前研究是TRAILBLAZER-ALZ 3，該研究將測試donanemab對有澱粉樣斑塊但沒有認知障礙跡象的受試者的影響。該試驗的一個相對獨特的特點是，它將盡量減少給受試者帶來的不便，受試者通常必須去指定的醫院進行腦部掃描和定期面對面的認知評估。相比之下，TRAILBLAZER-ALZ 3將主要依靠易於管理的血液測試和基於電話的認知評估。以這種方式減輕受試者的負擔預計將使阿爾茨海默病試驗更容易招募更多患者並降低脫落率。與AHEAD 3-45試驗一樣，TRAILBLAZER-ALZ 3試驗將持續到2027年。
第三項研究——DIAN-TU試驗的另一個分支——旨在更早地進行干預。該試驗將測試lecanemab對230名18歲以下受試者的影響。由於這些患者攜帶家族性基因突變，這幾乎可以肯定他們會在中年時出現阿爾茨海默病症狀，並且很可能在30多歲末出現症狀，因此該試驗提供了一個機會來觀察在首次症狀出現前二三十年治療該疾病的效果。
從技術上講，這項非常早期的干預DIAN-TU試驗解決的是一級預防而不是二級預防，因為這些年輕受試者的大腦尚未顯示出阿爾茨海默病病理的跡象。但貝特曼說，結果可能適用於二級預防，也適用於沒有突變的患者。“在我們所知的每項研究中，突變攜帶者和散發性疾病患者的結果都一致，”他說，他指的是更常見的、晚年發病的阿爾茨海默病病程。“這項試驗的結果很可能對所有阿爾茨海默病都有借鑑意義。”
班納研究所的雷曼也在計劃一項新的ADAD試驗，使用lecanemab或donanemab。“既然這些藥物已經在澱粉樣蛋白陽性、輕度認知障礙的人群中進行了研究，它們有效的事實意味著它們幾乎肯定會在認知功能正常的人群中有效，”他認為。
更快的試驗，更好的治療方法
有效的阿爾茨海默病治療方法遲遲未能問世的原因之一是，該疾病病程緩慢，特別是斑塊早期積累與臨床症狀之間存在較長的滯後時間，這使得藥物試驗尤其緩慢且成本高昂。識別症狀前斑塊積累患者需要PET掃描或腦脊液取樣，而確定藥物是否對他們有效則需要觀察他們多年，以觀察難以評估的症狀。
但專家表示，症狀前人群藥物試驗的前景可能會發生轉變。現在可以透過血液測試來確認斑塊積累，這使得篩選潛在的試驗受試者變得更加容易和廉價。在2024年2月發表在《柳葉刀神經病學》上的一篇論文中，雷曼和四位同事認為，二級預防療法可能會在三到五年內獲得批准，並廣泛使用，血液生物標誌物測試將能夠用於確定誰有資格接受治療。
除了新的抗斑塊藥物外，該領域的第二種策略也正在積聚勢頭：解決阿爾茨海默病患者大腦中症狀出現前後形成的tau蛋白纏結。該領域日益流行的一種理論是，斑塊的長期積累最終會觸發或加速纏結的形成，而纏結是導致認知能力下降出現和惡化的主要原因。幾種抗tau蛋白藥物現在正在試驗中。DIAN-TU試驗的另一個新分支將測試其中三種藥物對阿爾茨海默病患者的影響，在某些情況下，還將它們與抗斑塊藥物聯合使用。斯珀林也在計劃一項試驗，患者將同時接受抗澱粉樣蛋白和抗tau蛋白藥物治療。
斯珀林指出，抗斑塊藥物的副作用——特別是少數患者出現的類似小中風的腦出血風險——仍然令人擔憂。治療費用也是如此，目前lecanemab的治療費用每月超過2000美元，外加靜脈注射藥物和密切監測接受藥物治療的患者的費用。但她相信成本會下降——注射型藥物（更容易給藥）已經在研發中——並且進一步的研究將有助於降低副作用的風險。“我們需要能夠預測和預防這些事件，”她說。
非侵入性療法也在開發中，以保護大腦健康。例如，Cognito Therapeutics公司正在開發一種頭戴裝置，該裝置使用感覺刺激（光和聲音）來激發大腦中的伽瑪波活動，伽瑪波活動在學習和記憶中起作用，並在阿爾茨海默病患者中發生改變。
在2016年創立Cognito公司之前，麻省理工學院的埃德·博伊登和李慧證實，在臨床前模型中，使用感覺刺激激發伽瑪波活動可以減緩阿爾茨海默病進展的速度。在後來的2期試驗中，與對照組相比，患者的腦容量損失減緩了69%，功能衰退減緩了77%。最近對試驗參與者進行的一項MRI研究表明，該裝置的視覺和聽覺聯合刺激減少了白質萎縮和髓鞘損失，這有助於調節神經元網路功能。（Cognito的部分資金由Morningside、本特刊的贊助商、阿爾茨海默病藥物發現基金會、Founders X和其他公司提供。）研究結果表明，非藥物干預也可能在阿爾茨海默病的二級預防中發揮作用。
本文是阿爾茨海默病新時代專題報道的一部分，該報道關注推動人們希望終結這種毀滅性疾病的進展。