當埃 Elias Zerhouni 在 2002 年接任美國國立衛生研究院院長時，醫生確定痴呆症患者是否患有阿爾茨海默病的唯一方法是進行屍檢。
幾年後，能夠做出明確診斷的新技術揭示了一個令人尷尬的事實：正在進行的阿爾茨海默病治療臨床試驗中，有相當一部分受試者被誤診。“我們不知道誰患有這種疾病，誰沒有患病，”Zerhouni 回憶道。
Zerhouni 和他在美國國立衛生研究院的同事們有責任制定一項研究計劃，該計劃可以利用新的診斷技術（現在包括影像學、生物標誌物測試和數字認知測試等）的力量，來了解這種已被證明極其複雜的疾病。
自從 2008 年離開美國國立衛生研究院以來，Zerhouni 在不同的職位上繼續這項工作——從 2011 年到 2018 年擔任賽諾菲公司的研究主管，目前擔任達沃斯阿爾茨海默病合作組織 (DAC) 的創始董事會成員。他正在幫助 DAC 組建一個阿爾茨海默病患者佇列，該佇列反映了世界在遺傳、環境、社會和經濟方面的多樣性，他認為這對於理解和治療該疾病至關重要。DAC 的全球佇列計劃迄今已與 26 個不同的國家合作，目標是從北美、南美、非洲、歐洲、亞洲和中東的富裕和貧窮國家招募多達 100 萬人。
他認為，擴大研究範圍以納入不同的佇列對於治療阿爾茨海默病至關重要。儘管存在侷限性，但可以減緩阿爾茨海默病進展的新藥仍然是一個轉折點，併為未來帶來希望。“醫學的進步往往像蜂群一樣圍繞著堡壘，”他說。“當一個地方出現裂縫時，你會看到很多人湧入那個裂縫，不知道它是死衚衕還是救贖的開始。”
《大眾科學》定製媒體與 Zerhouni 談論了過去二十年的阿爾茨海默病研究以及他對未來發展方向的展望。
大眾科學定製媒體：
您以鳥瞰的角度觀察過許多不同的人類疾病。阿爾茨海默病有何獨特之處？
ZERHOUNI：完美的生活是：你出生，你健康，你保持健康，然後你去世。
然而，你看到的不是這樣。你看到的是，在兒童疾病之後，你有一個健康的開始，你在 50 歲左右之前都很健康，那時會出現一些癌症。對於許多長壽且身體健康的人來說，由於神經元退化引起的認知障礙會導致更嚴重的生活質量下降。
阿爾茨海默病是一種緩慢蔓延的流行病。它與肥胖症、糖尿病的流行以及幾乎全球範圍內的人口老齡化一起增長。它具有巨大的經濟影響——永久性的影響，因為你有一部分患者本可以健康且自給自足，但現在卻不再是了。
我們發現，如果將阿爾茨海默病的發病時間推遲五年，它對社會的負擔將減少 50%。我們還發現，護理人員（照顧丈夫的妻子，反之亦然）的死亡率極高。
如果沒有功能正常的神經系統，你的身體就無法正常運轉。這不僅僅是阿爾茨海默病，而是普遍的神經科學。25 歲至 44 歲之間導致殘疾的首要原因是抑鬱症。認知缺陷的影響通常遠大於身體缺陷的影響。
為什麼醫學界對最近阿爾茨海默病的治療方法如此興奮？
這是解開疾病謎團的第一道裂縫。在醫學領域，進步永遠不是德爾塔函式，你不會在沒有治療方法的情況下突然獲得一種治療方法。
艾滋病毒就是一個很好的例子。在 20 世紀 80 年代中期，我們感到絕望。人們成批死亡。然後我們有了一種名為 AZT 的抗癌藥物，它產生了一些效果。它表明這是可行的。它改變了正規化。
當時，沒有人認為一種藥物，一種小分子，可以阻止病毒。在那之後，許多研究人員說，“等一下，也許我們可以開發出更好的 AZT。也許我可以針對病毒的這個部分或那個部分獲得一種藥物。”今天，你有了可以控制該疾病多年的三重療法。
奧博·摩西
經過多年的失望之後，最近關於阿爾茨海默病研究的訊息才變得更加光明。我們是如何走到今天的？
當我在 2002 年成為美國國立衛生研究院院長時，我們可以看到當疾病在臨床上相關且臨床上明顯時，疾病的演變。我們不知道你在出現症狀之前發生了什麼。當我審查 [NIH 研究] 阿爾茨海默病計劃時，我說我們不太可能逆轉已經破壞了大腦組織（[包括] 對記憶和行為重要的神經元）的疾病過程。這幾乎就像等待飛機墜毀，然後試圖將其重新組裝起來。
到 2018 年，在花費 200 億美元進行臨床試驗後，主要公司的所有 3 期試驗都失敗了。人們感到絕望，想知道哪裡出了問題，發生了什麼事。那時我已經成為賽諾菲公司（一家大型製藥公司）的研發主管，該公司有一個阿爾茨海默病專案。我發現了同樣的問題。我們沒有能力真正正確診斷該疾病。我們沒有生物標誌物。我們無法像癌症那樣對大腦進行活檢以確認診斷。我們不知道誰患有這種疾病，誰沒有患病。
最重要的是，幾乎所有的研究都是在白種人和富裕國家的患者身上進行的。知識庫是零散的、不完整的和不連貫的。
那是您意識到阿爾茨海默病研究人員需要研究更大、更多樣化的人群的時候嗎？
在美國國立衛生研究院，我們資助了相當多的研究人員研究阿爾茨海默病。當我們這樣做時，我們意識到每位研究人員在這裡有幾百名患者，那裡有幾千名患者，這裡有 500 名患者，依此類推，遍佈世界各地。但是沒有人擁有理解個體之間差異以及驅動這些差異所需的患者臨界質量。
隨著生物標誌物測試的改進，我們意識到在許多試驗中，可能有 30% 到 40% 的患者沒有患阿爾茨海默病。他們患有其他原因引起的痴呆症。我們在一組甚至不代表我們正在研究的疾病的患者中有一個不完整的假設。
這項工作有任何價值嗎？
當我們檢視來自各種 3 期試驗的數千名患者的資料時，所有對治療有反應的患者都是早期阿爾茨海默病患者，他們才剛剛開始出現症狀。已經建立記憶障礙的患者沒有改善。這告訴我，我的比喻——你不能把墜毀的飛機重新組裝起來——是正確的。這也告訴我，如果你知道發動機在早期出現問題，可以及時糾正，你就可以防止飛機墜毀。
大約在這個時候，喬治·弗拉登堡請我在洛桑的一個會議上發言，並提出了一個具體的問題：“不要和我們談論什麼不起作用。不要和我們談論什麼失敗了。只要告訴我們你認為我們應該真正考慮推進該領域的想法。”
在演講中，我說要理解一種疾病，你不能只研究具有相同遺傳背景的人。當你檢視阿爾茨海默病患者的遺傳學時，哥倫比亞有一群家庭患病頻率非常高，這導致了產生早老素蛋白的基因突變的發現。後來在其他群體中證實了這一點，這表明了比較基因組學的力量。最近，哥倫比亞受影響家庭中一位 73 歲的患者沒有患上阿爾茨海默病，這促使我們開始尋找保護性突變，儘管她有患阿爾茨海默病的傾向，但這種突變使她具有抵抗力。
你無法解釋它，因為所有的比較都是在同一組內完成的。
此外，我認為我們不知道任何一位患者的疾病自然演變過程。有些患者出現症狀並迅速衰退，而另一些患者衰退得慢得多。為什麼？這是阿爾茨海默病研究的核心問題。是否存在可以用於新型療法的未知保護性突變？我感覺到我們不太瞭解正在發生的事情，我們需要透過研究更多樣化的全球人口來找出答案。
藥物開發的第一條規則是：理解生物學。第二條規則是理解該疾病的流行病學——你何時干預？第三條規則是，你的試驗中是否有合適的人群？
為了使阿爾茨海默病達到可控的程度，未來需要做些什麼？
我們需要全球範圍的基因組學。這使你可以比較和區分環境影響與疾病影響，並發現保護性突變。這就是為什麼我們希望將 DAC 的全球佇列計劃擴充套件到包括 10 萬人的原因。
如果你有來自世界各地不同種族的患者，你可以透過比較不同人群來提取疾病相關的突變或變化。你也可以排除環境因素。例如，非洲人患結腸癌的機率遠低於美國人。研究發現，發達國家以肉類為主的飲食正在推動癌症的發病率。透過比較世界各地的環境影響，你可以得出結論，並發現是什麼首先驅動了該疾病，就像我們對高血壓和膽固醇所做的那樣。
解決阿爾茨海默病就像攀登 100 英尺高的懸崖，而我們有十個 10 英尺高的梯子。將它們放在一起並擁有一個 100 英尺高的梯子以便我們可以翻越懸崖不是更好嗎？
如果你發現一個患有這種疾病的患者與另一個人具有相同的遺傳背景，其中一個是快速進展者，另一個是緩慢進展者，你會問：“是什麼保護了緩慢進展者免於更快地衰退？”這就是我們在基因組學中尋找的東西。透過檢視所有這些患者的基因組並進行比較，我們發現了具有保護作用的突變。這對於發現和治療這種疾病非常重要。
您現在在全球佇列計劃中有多少人？
22,000 人——這是目前世界上最大的佇列。
達到 10 萬人的挑戰是什麼？
這是多因素的。首先，阿爾茨海默病是一種漫長的慢性疾病。我們希望專注於已經長期跟蹤患者的現有佇列。你不能只是進去說，“誰想做這項研究？”然後等待 20 年才能擁有佇列。我們正在努力建立在已經存在的基礎上，這些現有佇列具有足夠長的縱向時間線，這將使我們選擇的 10 萬人立即變得非常強大。
其次，質量必須標準化。我們必須有一箇中央實驗室進行血液測試。這需要大量的協作、合作和談判。例如，中國不允許出口中國公民的 DNA。因此，我們必須在中國設立一個實驗室，但隨後我們必須達成協議，資料將共享。
我們接觸的每個中心都願意以聯邦方式共享資料。蓋茨創投基金正在資助我們的數字骨幹和資料分析，並願意提供框架。倫理也很重要。你絕對有義務獲得知情同意，特別是如果你進行新型研究。這需要時間。
還有一個與佇列平行的臨床試驗網路，該網路正在預先安排全球感興趣的科學家，以便能夠快速進行概念驗證試驗。一項針對 1,000 名患者的研究正在進行中，以測試正在提出的各種生物標誌物，以便我們可以選擇最佳的生物標誌物，包括使用智慧手機的新型數字生物標誌物，用於佇列研究。這是一項艱鉅的任務，需要大量的時間和資源。
除了組建大型佇列外，還需要做些什麼？
你何時知道某人患有該疾病並將發展成更嚴重的形式？發現生物標誌物至關重要。如果你認為你的療法僅在疾病早期有效，那麼你需要有一種可靠的方法來檢測誰是值得接受治療的人。要做到這一點，多樣性很重要，因為世界各地的血液並不相同。
數字生物標誌物呢？
通常，當你想要診斷輕度認知障礙時，你會使用一系列測試。醫生給你七個單詞讓你記住，讓你做一些其他事情，然後在 15 分鐘後再次問你。其他認知測試側重於構思、理效能力等等。它們都依賴於文化背景——測試在哪裡進行以及由哪位醫生或護士進行測試。這是一個極其嘈雜的訊號。這使得以有意義的方式對患者進行分類變得困難。
數字生物標誌物是，你拿起你的手機，我請你輸入幾個單詞。我可以測量你的打字速度，我可以隨著時間的推移測量它。這是一個客觀的衡量標準。我們從研究中知道，一個人的聲音特徵會隨著阿爾茨海默病的發作而改變。口頭表達能力也是如此。我們可以測量它們，並且藉助人工智慧，我們可以對其進行分類。
英國的一位研究人員使用了英國生物樣本庫，該樣本庫在過去 25 年中積累了 50 萬名患者。然後他們提出了一個問題，這些患者中有哪些人患上了阿爾茨海默病？我們知道一種名為 APOE4 的突變可以很好地預測你是否會患上阿爾茨海默病。這位研究人員記錄了一系列患者的聲音，結果，聲音特徵分析實際上可以檢測出患有 APOE4 突變的患者。
有許多因素會導致阿爾茨海默病，這些因素需要被發現。DAC 的佇列計劃正在建立一個代表該疾病全球性質的不同患者的臨界質量，該佇列可用於區分環境影響和生物學影響，並發現保護性突變的線索。
當你觀察大量人群時，你會立即意識到我們所說的阿爾茨海默病不是一種疾病，而是多種疾病，每種疾病都有非常不同的結果。對這種複雜的疾病採取一刀切的方法對我們沒有好處。該領域的許多人正在得出結論，可能至少有兩種阿爾茨海默病：炎症型和非炎症型。
我們已經談了很多關於遺傳學作為風險因素的問題。您想了解哪些環境或地理因素？
我想知道的是不同國家之間的發病率是否存在差異。美國阿爾茨海默病的發病率是否高於烏干達人？如果是，為什麼？
是否有任何感覺認為環境因素在阿爾茨海默病中起著重要作用？
[笑聲。] 很難想象這會是環境因素。阿爾茨海默病是一個世紀前發現的。與心臟病不同，心臟病在本世紀初發病率較低，然後在 50 年代、60 年代和 70 年代變得高發且致命，我們在阿爾茨海默病中沒有看到這種情況。我們看到更多的阿爾茨海默病是因為預期壽命延長了。但我沒有看到完全的變化——完全的德爾塔。當你看到流行病學中的德爾塔時，你才會懷疑環境原因。
但是肥胖症和心臟病的發病率有所上升，而這與阿爾茨海默病有關。
是的，肯定有一些加重因素，這是毫無疑問的。缺乏鍛鍊、缺乏精神刺激、肥胖、久坐不動、孤獨、精神健康——所有這些都是加重因素。我不認為它們是病因，但這只是我的意見。你在這項業務中必須學到的一件事是謙遜，因為謎團比我們所有人都大。
如果您要告訴現在被診斷出患有早期阿爾茨海默病的人，您會說什麼？
需要對共同因素採取行動——如果你患有心臟病、糖尿病、肥胖症，你絕對需要讓自己處於良好的健康狀態。我們也知道一些藥物可以延緩[症狀的發生]，但它們僅在一年或兩年內有效。
這一切都取決於發病年齡。如果發病年齡是 75 歲或 80 歲——例如像里根總統那樣——你可以管理三到四年。如果發生得更早，那就是需要新療法的地方。你可以建議[服用]剛剛獲批的抗體，但我們知道它需要大約 18 個月才能穩定下來，我們不知道該疾病的長期減緩速度會是多少。
美國的醫療保健系統足以應對阿爾茨海默病嗎？
這是一個絕對關鍵的問題。美國的醫療保健系統不注重預防。醫療保健系統也缺乏應對緩慢增長的慢性疾病的準備。這就是 DAC 醫療保健準備部門的重點。看看肥胖症——我們沒有解決它。你認為我們正在解決糖尿病嗎？我們沒有解決它。美國的醫療系統是為急性和介入治療而設計的，而不是為預防疾病所需的長期、低但穩定的護理而設計的。
預防在我們的系統中沒有報銷。為什麼？因為在很大程度上，保險公司每年或每兩年更換客戶。如果你是一家保險公司，你說，“我將支付你的預防費用”，明年你將成為別人的客戶。我不知道我是否有解決方案，但顯然阿爾茨海默病將帶來一個難題，因為它是一種需要早期干預以防止以後損害的疾病，有點像糖尿病和心臟病。
美國政府應該做些什麼嗎？
是的。目前沒有一種機制可以對這種疾病採取“曼哈頓計劃”的方法，但我們應該考慮一下。我們已經對艾滋病毒這樣做了。但阿爾茨海默病似乎目前還沒有獲得這種能量。美國國家老齡研究所獲得了更多資金，這很好。DAC 已向 NIH 申請資助，以便能夠支援佇列研究，我認為這是有接受度的。我們希望為該計劃提供分階段、基於里程碑的方法。
美國的阿爾茨海默病曼哈頓計劃會是什麼樣子的？其他國家有這樣的計劃嗎？
英國最接近，因為他們在 [英國] 生物樣本庫中跟蹤了 50 萬名患者。問題是缺乏多樣性。我們有一個名為“我們所有人”的計劃，其中將對一百萬美國人進行完全測序和分析。問題在於，你可能在任何一個群體中都沒有足夠的患者來得出可靠的結論——一百萬人患有 1,000 種疾病，其中很少有疾病具有臨界質量。你將有足夠的臨界質量來研究肥胖症，但我不認為你將有早期阿爾茨海默病的臨界質量。
它會有一些價值，因為那時你可以比較患有阿爾茨海默病的人和沒有患阿爾茨海默病的人的基因組。但它對於這種疾病過程來說不夠全面和不夠整合。
請記住，除了巨大的健康成本外，阿爾茨海默病的經濟影響也是巨大的。
僅靠美國實際上無法進行曼哈頓計劃，因為缺乏多樣性。你確實需要全球努力的廣度。
這是我的立場，是的。
與心血管疾病或癌症或許多其他疾病不同，大腦存在一些禁忌。你不能對大腦進行活檢。你無法真正侵入性地研究正常大腦或阿爾茨海默病大腦。我們一直對癌症進行活檢，我們在血管周圍放置導管，我們開發了血管成形術和支架等等。但是神經科學的文化更加保守。即使我們知道大腦的微活檢是可行的，並且不會危及生命或改變思維，但我們對此仍然感到厭惡。例如，簡單的脊髓穿刺在歐洲被廣泛接受，但在美國卻不然，這極大地阻礙了阿爾茨海默病的研究。
如果你回顧醫學史，心臟也曾經是禁忌。在 30 年代，醫生們認為，如果你用導管撓心臟，它就會停止跳動。在奧地利心臟病專家沃納·福斯曼這樣做並因此獲得諾貝爾獎之前，觸控人類心臟是不可觸碰的教條。我們現在在神經科學領域所處的階段與 20 世紀 30 年代的心臟病學領域相同。
本文是阿爾茨海默病新時代專題報道的一部分，該專題報道關注推動人們希望結束這種毀滅性疾病的進展。