阿爾茨海默病血液檢測或將成為常規檢測

H亨利，一位50多歲的木匠，在一家小企業工作，多年來一直製作和翻新傢俱。然後他開始在使用工具方面遇到困難。他的工作質量迅速下降，最終被解僱。在家裡，他的妻子對他忘記他們的談話感到沮喪。他在裝卸洗碗機等家務方面做得不好。

亨利去看了一位醫生，醫生建議他進行認知測試。結果顯示“無效”。神經心理學家提出的潛在診斷包括“裝病”——基本上是假裝他的認知障礙。這位專家顯然沒有預料到如此年輕的人可能會患上痴呆症。結果，亨利的殘疾福利申請被拒絕。

當亨利走進我在聖路易斯華盛頓大學的診所時，他和他的家人感到困惑和絕望。他的妻子認為也許亨利很懶，不想工作或幫忙做家務。但他似乎在穿衣等簡單的任務上都很吃力，而且他的問題越來越嚴重。她很擔心。

作為一名認知神經學家，許多病人來看我，是因為他們注意到自己的記憶和思維發生了細微的變化。他們主要的問題是：“我的症狀是否代表著像阿爾茨海默病這樣的進行性神經系統疾病的開始？”答案通常在他們第一次就診時並不清楚，即使在我詳細詢問病史、進行腦部影像學檢查和常規血液檢查後也是如此。輕微的記憶和思維問題相對常見，可能有多種原因，如睡眠不足、壓力、睡眠呼吸暫停、各種疾病和某些藥物。

當記憶和思維有細微變化的患者來到我們的診所，但原因不明時，常見的策略是“認知監測”——隨著時間的推移觀察患者，看他們的問題是好轉、保持不變還是惡化。一些患者在停止用藥或開始治療睡眠呼吸暫停等干預措施後有所改善。一些患者繼續經歷認知困難，但從未真正惡化。還有一些患者逐漸衰退，直到明確他們患有神經系統疾病。這就引出了另一個難題：他們的症狀是由阿爾茨海默病引起的嗎？

臨床醫生將痴呆症定義為記憶和思維的衰退，會影響患者在日常活動中的功能。痴呆症是一個連續的過程，從不被不熟悉患者的人注意到，到導致完全依賴他人進行穿衣、洗澡、吃飯、如廁和其他簡單任務。痴呆症，特別是當程度非常輕微時，可能有多種原因，其中一些是可以治療的。阿爾茨海默病是65歲以上患者痴呆症的最常見原因。它的特點是特定的腦部變化，包括澱粉樣蛋白斑塊的沉積。這些腦部變化隨著時間的推移緩慢惡化，可以在症狀出現前10到20年被檢測到。

不久前，如果不進行屍檢，就不可能確定認知障礙患者患的是阿爾茨海默病還是其他原因引起的痴呆症。近年來，我們大大提高了診斷能力。我們現在可以提供血液檢測，可以對大量人群進行更早、更準確的診斷。

脊髓穿刺和澱粉樣蛋白PET掃描

2012年，美國食品和藥物管理局批准了澱粉樣蛋白PET掃描，它可以揭示阿爾茨海默病的特徵性澱粉樣蛋白斑塊的存在，這些斑塊被認為是引發導致痴呆症的腦部變化級聯反應的原因。2022年，FDA批准了首個阿爾茨海默病檢測，該檢測測量腦脊液或CSF中的澱粉樣蛋白。

十多年來，像我這樣的神經科醫生一直在使用腦脊液檢測來確定認知障礙患者是否可能患有阿爾茨海默病腦部變化。雖然神經科醫生進行脊髓穿刺以採集腦脊液來檢測多種疾病，而且這種方法是安全且耐受性良好的，但大多數人從未做過脊髓穿刺，可能會覺得可怕。即使腦脊液檢測能提供更確定的診斷，患者通常也不願意進行脊髓穿刺，除非它對他們的護理有重大影響。患者會問：“如果我的檢測結果呈陽性，你們會採取不同的措施嗎？”多年來，在大多數情況下，我都會說：“可能不會”，我仍然會用相同的藥物治療他們，並以相同的方式隨訪他們。因此，我們沒有做很多阿爾茨海默病檢測——正如我的病人所說，“反正我們也無能為力。”

也有一些例外。我對亨利進行了腦脊液檢測，這位木匠再也無法制作傢俱或裝洗碗機了。結果顯示阿爾茨海默病呈陽性。正如我所懷疑的那樣，亨利患有一種非典型的阿爾茨海默病，這種疾病會影響參與視覺空間功能的腦回路——這正是亨利工作所需的。有了明確的診斷，亨利得以獲得殘疾福利，他的妻子也明白了他的問題是由腦部疾病引起的。

澱粉樣蛋白PET掃描是另一種可以用來檢測和量化阿爾茨海默病特徵性澱粉樣蛋白斑塊的技術。患者被注射極少量的放射性示蹤劑，該示蹤劑與大腦中的澱粉樣蛋白斑塊結合。正電子發射斷層掃描（PET）是一種精密的影像學技術，可以拍攝這種放射性的照片，並可視化澱粉樣蛋白斑塊在大腦中的分佈。然而，在我的醫療系統中，一次澱粉樣蛋白PET掃描的費用約為6000美元。PET掃描器的數量也不多。最大規模的澱粉樣蛋白PET研究，即IDEAS研究，在美國各地的大約18個月的時間裡進行了2萬次掃描。掃描次數很多，但可能需要進行阿爾茨海默病檢測的人數可能達到數十萬甚至數百萬。

阿爾茨海默病治療的時代

2023年7月6日，FDA完全批准了一種治療阿爾茨海默病的藥物，該藥物針對疾病的根本原因。這種名為lecanemab的治療方法透過清除輕度阿爾茨海默病患者大腦中的澱粉樣蛋白斑塊來發揮作用，並減緩進行性認知衰退。一種類似的治療方法donanemab在臨床試驗中表現良好。雖然我們還需要更好的治療方法，但我們終於開始在對抗阿爾茨海默病方面取得進展。目前有近150種治療方法正在臨床試驗中研究。

既然有了特效療法，就需要對更多的患者進行阿爾茨海默病檢測，而不僅僅是像亨利這樣的個別患者。這些治療方法如果能在疾病早期、症狀輕微時給予患者，可能會最有效。現在可能“有辦法解決”，因此進行一兩年的認知監測是不合理的。然而，很少有輕度認知問題的患者去看神經科醫生並接受包括澱粉樣蛋白PET和腦脊液檢測在內的全面痴呆症評估，許多患者直到疾病發展到新療法可能無濟於事的地步才被診斷為阿爾茨海默病痴呆症。既然有一種療法在疾病早期最有效，那麼診斷阿爾茨海默病就有了緊迫感。

大約三年前，我們的記憶門診每月進行約五次脊髓穿刺。現在lecanemab上市了，我們擴大了規模，現在每月進行約30次脊髓穿刺。很難做更多次，因為這個過程非常耗時。我們大約需要花10到15分鐘談論這個過程並獲得知情同意，這是必要的，因為大多數患者從未做過脊髓穿刺，有些人對此感到焦慮。這個過程大約需要20分鐘。之後，少數患者會出現背痛或頭痛等問題，可能需要額外的隨訪。澱粉樣蛋白PET掃描可能很昂貴，即使保險覆蓋，我們也不經常訂購。澱粉樣蛋白PET和腦脊液檢測對於檢測阿爾茨海默病的腦部變化都非常準確，但它們太昂貴且繁瑣，無法用於每個疑似患有阿爾茨海默病的人。

阿爾茨海默病血液檢測

血液檢測是實現大規模檢測所需的關鍵工具，大規模檢測可能有助於更快地診斷阿爾茨海默病，並在治療最有效的時候開始治療。與腦脊液檢測和澱粉樣蛋白PET掃描不同，血液檢測已經是醫療保健的常規組成部分。當我看到有記憶和思維問題的患者時，我會讓他們進行常規血液檢查，包括血細胞計數、血液化學、維生素B-12水平和甲狀腺功能研究。然而，對於因認知問題而來看我的患者，這些常規研究的參考價值遠不如阿爾茨海默病血液檢測。

自2017年以來，研究人員在開發阿爾茨海默病血液檢測方面取得了顯著的快速進展。其中一些血液檢測現在已在臨床上使用，還有更多的檢測正在路上。這些檢測通常測量少量與阿爾茨海默病腦部變化密切相關的不同蛋白質。這些蛋白質的水平可以幫助臨床醫生判斷患者的認知症狀是否可能由阿爾茨海默病引起。血液檢測現在也被臨床試驗用於識別患有早期阿爾茨海默病腦部變化的高風險老年認知正常個體。

首個阿爾茨海默病血液檢測是在華盛頓大學蘭德爾·貝特曼的實驗室開發的，並於2020年12月開始臨床使用。它測量血液中兩種形式的澱粉樣蛋白的比率，並確定一個人的載脂蛋白E形式，載脂蛋白E是阿爾茨海默病的主要風險因素。最近，在貝特曼實驗室工作的尼古拉斯·巴泰勒米開發了一種更好的檢測方法，可以測量血液中特定的tau蛋白。這種tau蛋白血液檢測的一個版本與澱粉樣蛋白檢測相結合，現在正在我們的診所用於特定患者。雖然研究仍在進行中，該檢測尚未獲得FDA批准，但初步結果表明，這種tau蛋白血液檢測的準確性與腦脊液檢測相似甚至更高。

認識到阿爾茨海默病血液檢測至關重要，許多其他研究人員和公司一直在努力開發自己的檢測方法。目前至少有16種阿爾茨海默病血液檢測處於不同的開發階段。有些檢測，如巴泰勒米的檢測，非常準確，而另一些檢測的效果則相當差。有點令人驚訝的是，將檢測方法推向市場的要求很低，導致臨床上出現了一些未經充分驗證的阿爾茨海默病檢測方法，這些方法會導致許多患者被誤診。

阿爾茨海默病血液檢測需要有多準確？即使是澱粉樣蛋白PET和腦脊液檢測，雖然與阿爾茨海默病腦部變化密切相關，但也不是完美的。誤診四分之一的患者可以接受嗎？（我當然不這麼認為。）誤診十分之一的患者，或者二十分之一的患者可以接受嗎？如果被誤診的患者實際上正處於早期阿爾茨海默病腦部變化的臨界點，會有什麼不同嗎？

在過去的十年裡，我向許多患者反饋了阿爾茨海默病檢測結果後，我的結論是，用於臨床診斷的檢測需要非常準確。阿爾茨海默病的診斷改變了患者看待自己和未來的方式；指導這一診斷的資訊必須是正確的。如果患者將根據該檢測結果開始接受阿爾茨海默病特異性治療，那麼準確性就尤為重要。

在與同事進行了大量討論後，我們普遍認為，用於臨床診斷的血液檢測需要與FDA批准的腦脊液檢測相當，否則我們可能不會使用它們，理想情況下，應該能夠正確分類90%到95%的患者。一些最新的血液檢測達到了這個高標準，尤其因為它們可以將個體分為陽性、陰性和中間性。識別出處於中間類別的個體，即那些阿爾茨海默病腦部變化水平處於臨界值的個體，可以使陽性和陰性結果的可靠性大大提高。中間結果的個體可以在一年後重新檢測，或使用另一種型別的檢測進行評估。

鑑於對更快診斷阿爾茨海默病的需求大大增加，以及脊髓穿刺和澱粉樣蛋白PET的主要侷限性，我預計血液檢測將在幾年內成為檢測阿爾茨海默病腦部變化的主要方法。由於血液採集非常容易獲得，使用阿爾茨海默病血液檢測將使我們能夠檢測大多數因認知問題就診的患者，而不是像亨利這樣的個別患者。廣泛的血液檢測是我們能夠識別出大多數患有非常早期疾病症狀的個體的唯一途徑。雖然這些阿爾茨海默病血液檢測目前幾乎完全由像我這樣的認知神經學家使用，但隨著檢測方法得到更好的驗證，臨床醫生對它們的瞭解更多，它們肯定會進入初級保健機構。這主要是因為老年人太多，而認知神經學家太少。

在未來幾年，可能會有另一次變革。目前正在進行臨床試驗，以測試某些療法在認知正常但有阿爾茨海默病腦部變化的個體中使用時，是否可以預防或延緩痴呆症的發生。如果這些試驗取得成功，並證明我們可以阻止阿爾茨海默病痴呆症，我們可能會進入一個初級保健臨床醫生在年度就診時使用血液檢測來篩查認知正常的老年個體，以檢視他們是否患有阿爾茨海默病腦部變化的時代。這可能預示著一個時代，阿爾茨海默病將成為一種像高膽固醇這樣的慢性醫療管理問題，而不是我們今天所知的毀滅性疾病。

本文是阿爾茨海默病新時代專題報道的一部分，該專題報道關注推動人們希望終結這種毀滅性疾病的進展。

在此處瞭解更多關於達沃斯阿爾茨海默病合作組織正在構建的創新生態系統，以加速突破並終結阿爾茨海默病。在本專題報道中探索阿爾茨海默病的變革性前景。