曾經在不久之前，判斷痴呆症患者是否患有阿爾茨海默病的唯一方法是對大腦進行屍檢，以檢查是否存在澱粉樣斑塊和退化的其他跡象。近年來，新的檢測方法可以在症狀出現很久之前檢測到澱粉樣蛋白（阿爾茨海默病的明顯蛋白質）和其他生物學跡象的存在。很快，醫生甚至在痴呆症症狀變得明顯之前，就可以透過簡單的血液檢測來常規地對阿爾茨海默病做出明確診斷。
如果對阿爾茨海默病的早期診斷無能為力，那麼這種診斷就沒有多大價值。但是，減緩疾病進展的新有效療法已經問世：最近獲得FDA批准的藥物lecanemab，以及一種名為donanemab的新藥，在試驗中減緩了認知能力下降。有效治療方法以及在早期階段檢測阿爾茨海默病的技術（此時這些治療方法可能最有效）的出現，已經徹底改變了阿爾茨海默病患者及其親人的前景。在臨床症狀出現之前就攻擊大腦中的阿爾茨海默病的概念，長期以來僅僅是一種願望，現在開始看起來像是一種可行的策略。
早期檢測和治療的進展是可喜的訊息，但它們也意味著一場迫在眉睫的公共衛生挑戰。能夠在症狀出現之前篩查阿爾茨海默病並進行治療，將大大增加需要關注的人數。公共衛生機構幾乎普遍不足以應對這項任務。在美國和世界各地，阿爾茨海默病的影響和獲得護理的機會存在巨大差異。世界各地社群的試點專案正在展示如何做到這一點。
與此同時，新的樂觀情緒在研究領域蔓延，這是顯而易見的。“在這個領域工作了20年，我可以最終提供生物學上減緩疾病進展的治療方法，這真是令人難以置信的興奮，”加州大學舊金山分校阿爾茨海默病研究中心主任吉爾·拉比諾維奇說。“還有很多工作要做，但感覺我們對疾病的理解和測量及治療能力正在以新的方式結合在一起。”
巨大的損失
阿爾茨海默病協會的資料顯示，美國65歲以上的人口中，約九分之一患有阿爾茨海默病。在某些人群中，例如女性、非裔美國人和西班牙裔，這一數字更高。阿爾茨海默病患者人數預計在25年內增加一倍以上。
這是一種殘酷、無情的疾病。“它會逐漸剝奪你的身份，”印第安納大學神經退行性疾病中心主任、神經科學家唐娜·威爾科克說。她補充說，家庭承擔了大部分負擔。阿爾茨海默病協會估計，美國阿爾茨海默病護理的年成本已達到3450億美元，這還不包括2022年美國阿爾茨海默病患者的估計1100萬家庭成員和其他護理人員提供的價值3400億美元的無償護理。其他估計甚至更高（參見第24頁的“萬億美元疾病”）。
現代醫學在治療癌症、糖尿病、心臟病，甚至其他神經退行性疾病（如帕金森病和多發性硬化症）方面取得了巨大進步。但多年來，醫學界對阿爾茨海默病所做的一切似乎都毫無作用。主要的研究策略一直是嘗試開發攻擊斑塊的藥物，一個多世紀以來，人們就知道斑塊存在於已故阿爾茨海默病患者的腦組織中。但是，數十種在患有阿爾茨海默病樣症狀的小鼠中減少腦斑塊的實驗性藥物，在人體藥物試驗中未能對認知能力下降產生任何可檢測到的影響。
然後，在2021年，隨著食品和藥物管理局批准了aducanumab（一種攻擊澱粉樣β蛋白的單克隆抗體，即在人體免疫系統中發現的抗體的實驗室製造版本），取得了飛躍性的進展。Aducanumab是首個被批准用於減緩阿爾茨海默病患者認知能力下降的藥物。但這是一個有爭議的決定，部分原因是試驗資料最多隻能顯示出可能略微減緩認知能力下降的跡象。
大部分不確定性在2023年1月煙消雲散，當時FDA批准了第二種抗斑塊單克隆抗體lecanemab。這一次，監管機構看到了明確的證據，表明該藥物平均減緩了早期阿爾茨海默病症狀患者的認知能力下降。當2023年7月釋出的第三種單克隆抗體donanemab的3期試驗資料進一步顯示出希望，表明與安慰劑相比，記憶力和思維能力下降減緩了35%時，這個令人興奮的訊息仍在研究和患者群體中傳播。接受donanemab治療的受試者中，幾乎一半在一年治療期間症狀沒有惡化，而安慰劑組只有29%。
“這是患者和家屬認為重要的事情之一——保持在同一水平更長時間，以便繼續做他們喜歡做的事情，”禮來公司神經科學研究和開發負責人馬克·明頓說，該公司開發了donanemab。
印第安納大學的威爾科克說，有益療法的突然出現對患者和研究群體都具有振興作用。“患者和家屬失去了很多希望，而這恢復了希望，”她說。“我真的相信這是成功治療該疾病的開始。”
專家表示，在未來幾年和幾十年裡，持續改進的藥物可能會源源不斷地湧現。阿爾茨海默病研究可能類似於多發性硬化症，另一種複雜的神經系統疾病。20世紀90年代首次批准的藥物的有效性約為30%，而現在有幾種藥物的有效性超過80%。
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診斷突破
有效藥物的突然出現有幾個因素。其中之一是，較新的藥物旨在針對正確型別的澱粉樣斑塊。澱粉樣β肽的變異產生多種型別，但研究逐漸指向特定形式，為藥物開發人員提供了更具體和更有成效的目標。第二個因素是生產單克隆抗體的能力不斷提高，這些抗體更有效地擊中目標。
但治療突破性進展的最大單一因素可能與治療本身無關。相反，它是更好的診斷。
正電子發射斷層掃描（PET）掃描涉及將放射性示蹤化合物注射到患者體內，然後掃描發射的光子。如果示蹤劑主要與體內與特定疾病相關的東西結合，那麼掃描可能對診斷有用。能夠檢測活體人體患者澱粉樣β蛋白斑塊的PET掃描自2004年以來就已經存在，但早期版本需要耗資超過一百萬美元安裝的大型機器，即使如此，結果也無法可靠地診斷出阿爾茨海默病。直到2017年，經濟實惠的PET掃描才能夠可靠地基於斑塊診斷阿爾茨海默病。
當臨床醫生和研究人員開始積累這些掃描的結果時，他們發現了兩件事。首先，根據認知評估診斷為阿爾茨海默病的人中，多達30%的人沒有高水平的斑塊，這意味著他們患有不同型別的痴呆症，並且被誤診了。因此，早期試驗中失敗的一些減少斑塊的藥物可能沒有發揮應有的作用，因為它們包括了患有與斑塊無關的其他疾病的患者。
其次，PET掃描資料清楚地表明，沒有臨床症狀的人有時也有高水平的斑塊，這些人通常會在幾年後出現症狀。換句話說，斑塊水平高但沒有認知障礙跡象的人只是處於疾病進展的早期階段。
研究人員長期以來一直認為，阿爾茨海默病的生物學種子在認知障礙被明確診斷出來之前很久，甚至幾十年之前就已經種下，但他們無法知道哪些人走上了這條道路。隨著PET掃描彌合了這一差距，藥物試驗可以納入透過檢測斑塊而確診的患者，這些患者處於疾病的早期階段，此時清除斑塊的藥物可能更有機會阻止損害。更重要的是，正在進行的PET掃描可以快速揭示試驗藥物是否真的在減少腦斑塊，從而更容易專注於最有希望有效的藥物。也許最重要的是，這些掃描可以可靠地識別患有該疾病的患者，以便了解哪些患者可能從批准的治療中受益。
總而言之，更可靠、更早期地診斷疾病以及跟蹤其生物學進展的能力，有助於徹底改變開發和開處方治療方法的努力。
“我們不必等到有人出現症狀才知道他們是否患有癌症，”加州大學舊金山分校的拉比諾維奇說。“但是在最初的阿爾茨海默病病例報告100年後，我們仍然透過屍檢證實的臨床症狀進行診斷。這些掃描代表了阿爾茨海默病護理的現代化。”
更好的是，血液檢測正在興起，它可以檢測出與大腦中澱粉樣斑塊積聚相關的生物標誌物，而且成本更低，比PET掃描或脊椎穿刺（另一種檢測斑塊跡象的方法）更方便。血液檢測最終可能成為50多歲人群的常規篩查，那時，70多歲時可能因阿爾茨海默病而出現認知能力下降的人可能已經有可檢測到的斑塊水平。
更好、更便宜、更方便的診斷檢測也意味著人們可以更容易地獲得一種新的清除斑塊藥物的機會，因為這些藥物可能在早期階段發揮最大作用。研究表明，輕度認知能力下降的患者在疾病早期階段接受治療時效果更好。對於無症狀患者，即那些沒有認知能力下降，但斑塊檢測呈陽性的人，用抗斑塊藥物治療是否能有效減緩或預防疾病仍未得到證實。“這是一個非常重要的問題，”國家老齡研究所（NIA）臨床和轉化神經科學部門主任、約翰·霍普金斯大學神經學家馬達夫·坦比塞蒂說。
兩項正在進行的3期藥物試驗旨在回答這個問題。AHEAD 3-45試驗正在測試lecanemab對目前有斑塊但沒有症狀的人群臨床症狀發作的影響；TRAILBLAZER-ALZ 3試驗正在對donanemab進行相同的測試。這兩項試驗計劃持續到2027年。
基因檢測也將成為阿爾茨海默病診斷的一部分。患者已經可以進行APOE4基因檢測。大約四分之一的人攜帶一個基因複製，這會使患阿爾茨海默病的機率增加一倍以上，大約四十分之一的人攜帶兩個複製，導致風險增加約10倍。研究人員還發現了APOE4變異，這些變異似乎降低了患該疾病的風險。隨著時間的推移，可能會出現其他遺傳易感性或對該疾病的保護，其中一些也可能導致新的藥物靶點和療法。
一些研究人員還指出，在尋找阿爾茨海默病即將發生的認知能力下降的更早期跡象時，雖然這對研究和早期治療有利，但也需要考慮隱私和醫療倫理問題。關於非常早期阿爾茨海默病的基因和其他檢測的其他擔憂包括，結果可能會影響就業、人壽保險和長期護理的資格。
攻擊疾病
大多數研究人員堅持認為，攻擊斑塊的藥物治療將變得越來越有效。既然兩種抗斑塊藥物已被證明可以減緩認知能力下降的進展，研究人員和製藥公司就可以專注於新的、更好的方法來攻擊斑塊。這可能包括新的、效果更好的抗斑塊單克隆抗體。或者，它可能是藥丸，其效果與大多數抗體相當，但與大多數抗體不同，它不需要“輸注”到患者體內——這是一個每兩週或每月一次的過程，其中藥物透過靜脈導管緩慢滴入體內，通常在診所環境中進行，有時在家庭中在訓練有素的護理人員的幫助下進行。
例如，禮來公司正在開發一種名為remternetug的單克隆抗體，在早期試驗中，該抗體似乎對斑塊有效，並且也可能像流感疫苗一樣容易皮下注射。
無論是透過現有的抗斑塊藥物還是新的抗斑塊藥物，研究人員都希望看到更多的患者獲得更多益處，因為研究和臨床經驗有助於找到將合適的藥物與合適的患者相匹配的方法，並確定最佳劑量和時間。
如果說抗斑塊治療的前景存在陰影，那就是澱粉樣蛋白相關影像學異常，或ARIA。ARIA本質上是大腦中的小出血和輕微腫脹，十多年前首次在接受一些最早的實驗性抗斑塊單克隆抗體治療的患者的MRI掃描中注意到（也在一些接受安慰劑治療的患者中注意到）。ARIA繼續在這些藥物的試驗中在很大一部分患者中出現。在大多數情況下，沒有症狀或只有輕微症狀，例如通常在幾個月內消失的頭痛，但有時會出現嚴重的事件，例如癲癇發作、中風樣症狀甚至死亡。因此，lecanemab帶有FDA“黑框”警告，僅適用於最令人擔憂的藥物。
鑑於治療進展對阿爾茨海默病群體來說多麼受歡迎，以及不治療該疾病的後果多麼可怕，很少有研究人員建議因擔心ARIA而停止使用抗斑塊藥物。此外，臨床試驗是在患有多種合併症的老年患者中進行的，這些合併症可能會掩蓋症狀的原因。儘管如此，許多人呼籲進行更多研究。“我們必須努力瞭解ARIA的潛在機制，”威爾科克說。“我們迫切需要生物標誌物來幫助我們識別風險最高的患者。”她表示，最終應該有可能確定每個人從抗斑塊藥物中獲益的可能性，以及受到傷害的風險，以便醫生、患者和家屬可以就服用該藥物是否合理做出明智的決定。她補充說，希望能夠出現預防或減輕ARIA的藥物。
雖然抗斑塊策略一直是尋找阿爾茨海默病治療方法的核心，但另一種重要方法最近越來越受到關注。它涉及追擊所謂的tau蛋白纏結，tau蛋白纏結在阿爾茨海默病患者的大腦中擴散，尤其是在晚期。
Tau蛋白是一種通常存在於神經元或腦細胞中的蛋白質，有助於維持其結構。但在阿爾茨海默病中，這些蛋白質會脫離、變形並粘在一起形成纏結，最終損害神經元。儘管阿爾茨海默病的確切機制仍然不清楚，但大多數研究人員懷疑斑塊的積聚發生在疾病的早期階段，而積聚的斑塊最終會加速甚至導致tau蛋白纏結在整個大腦中的形成和擴散。科學家們過去認為澱粉樣蛋白和tau蛋白是相互競爭的理論，但現在認為它們是同一疾病級聯的一部分——澱粉樣蛋白先出現，為tau蛋白纏結的形成奠定基礎，tau蛋白纏結大約在症狀開始出現時形成。
證據表明，導致認知能力下降的直接原因是tau蛋白纏結，而不是斑塊。實驗性抗斑塊藥物donanemab的試驗增強了這一理論。試驗表明，該藥物在斑塊患者中更能減緩認知能力下降，但tau蛋白纏結水平尚未升高——患者的疾病進展減緩了高達60%。
這一發現的含義是，減少斑塊可以減緩tau蛋白的積累，但一旦tau蛋白充分積累，僅減少斑塊可能無效。“我們已經看到藥物試驗中採用了一種循序漸進的方法，即首先嚐試清除斑塊，然後注射抗tau蛋白藥物，”高蒂爾說。“我懷疑在兩年內我們將看到一種有效的抗tau蛋白藥物，在三年內，這將成為患者的正常治療順序。”
雖然斑塊和纏結是阿爾茨海默病藥物開發工作的主要目標，但已知其他因素也起作用。其中兩個最大的因素是大腦炎症和受損血管引起的大腦出血。尚不清楚這些因素是否成為疾病的一部分，是否是疾病的風險因素，或者只是加劇和加速認知能力下降的獨立因素。
無論它們與疾病的關係如何，研究人員都相信，解決這些問題將為阿爾茨海默病患者帶來更好的結果。這意味著患者最終可能會接受聯合用藥治療。
“20年後，我們將為患者提供不同的藥物來治療斑塊和纏結，也許每種藥物都能減緩25%或更多的下降，”威爾科克說。“然後我們將為他們提供一些治療炎症的藥物，也許這將再減緩20%。然後我們將關注他們血管的健康，並再獲得15%。我們將逐漸接近可以將認知能力下降完全阻止的程度。”
差異
阿爾茨海默病給患者、他們的護理人員和整個社會帶來了巨大的負擔。患者失去了多年的生產力生命。護理人員經常犧牲收入來照顧患有這種疾病的親人，並犧牲自己的心理健康。所有這些都對世界的生產力能力產生了巨大的影響——隨著人口老齡化，這種趨勢只會加劇。
醫學可能很快就能透過顯著減緩甚至阻止阿爾茨海默病的進展來提供幫助。這引發了人們對如何將治療方法提供給最需要它們的人的擔憂。
一個擔憂是成本。在美國，大多數保險計劃將涵蓋治療費用，但免賠額、共同支付額和上限通常會讓患者面臨數千美元的自付費用。在美國，估計有100萬符合治療條件的患者中，可能只有一小部分人能夠負擔得起治療費用。此外，一些更容易患阿爾茨海默病的人群，包括非裔美國人和西班牙裔，也往往更難獲得足夠的醫療保健和支付自付費用的經濟資源。
“這是一種非常昂貴的疾病，”拉比諾維奇說，“我們看到少數族裔在疾病的各個方面都存在差異，從納入藥物試驗到獲得專科護理。所有參與研究和臨床護理的人員都需要考慮這一點，併發出集體行動呼籲。”
美國醫療保健系統已經在努力應對臨床醫生（包括初級保健醫生和神經科醫生）的短缺問題。這讓許多專家擔心，隨著阿爾茨海默病患者人數的增加，以及新的診斷和治療方案將需要臨床醫生花費更多時間和專業知識，該系統將如何應對。“我們已經在我們的記憶診所將患者預約安排在六到十二個月之後，並且我們正在拒絕許多人，”堪薩斯大學醫學中心阿爾茨海默病研究中心聯合主任、神經科醫生傑弗裡·伯恩斯說。“這種情況只會變得更糟，尤其是在我們開發出更早治療疾病的方法，並且更多患者推動這些治療方法的情況下。”
伯恩斯中心彙集了一些工具，幫助培訓臨床醫生如何更有效率地幫助患者，並招募了數百名初級保健和其他醫生和護士加入支援網路，以提供工具訪問許可權並促進資訊共享。這些型別的支援將有所幫助，但伯恩斯認識到，擴大規模將是一場鬥爭。“我們醫療保健系統的碎片化結構加劇了挑戰，”他說。“不同的醫院和診所使用不同的醫療記錄系統，並有自己的護理方案。”
美國公共衛生系統也支離破碎。疾病控制和預防中心可以釋出集中指導，但實際的公共衛生政策和計劃是在州甚至地方層面制定和實施的。阿爾茨海默病協會醫療和科學關係副總裁、分子生物學家希瑟·斯奈德認為，這種脫節將對管理阿爾茨海默病構成另一個障礙。斯奈德解釋說，這是因為應對阿爾茨海默病不僅需要為個體患者提供更好的治療方法。“還需要採取公共衛生行動，以影響人口層面的行為，”她說。
她說，這意味著提高人們對該疾病預警訊號的認識，以及與醫生就此進行對話的必要性。這也意味著找到讓更多人採取健康生活方式並遵循醫生建議的方法，以限制心臟病、肥胖症、糖尿病和其他慢性疾病，從而幫助預防阿爾茨海默病。為了提供幫助，2023年，阿爾茨海默病協會在亞特蘭大組織了一次公共衛生專家和官員峰會。“我們需要讓州官員參與思考如何將正確的風險降低資訊傳遞給民眾，”斯奈德說。“有很多工作要做。”更復雜的是，預防醫學長期以來一直是美國醫療保健的薄弱環節。
在醫療保健系統難以應對挑戰性較低疾病的貧困國家，獲得醫療服務的機會問題甚至更加突出。“我們在美國等高收入國家擁有的醫療保健資源在世界許多國家都無法獲得，包括腦部影像學和神經科醫生，”拉比諾維奇說。專家表示，並非世界各地的所有醫療保健系統都會提供新的抗斑塊和其他阿爾茨海默病藥物，或承擔大部分費用。
一些試點專案正在解決各種想法，以使阿爾茨海默病患者獲得醫療保健。在蘇格蘭，由達沃斯阿爾茨海默病合作組織（DAC）資助的試點專案開始將血液檢測和數字認知測試納入常規體檢和國家衛生系統。在亞美尼亞，作為另一個DAC資助專案的一部分，外出使用麵包車進行常規體檢的衛生工作者很快將進行血液檢測和數字評估。
儘管存在許多擔憂，但該領域的總體感覺是，事情終於朝著正確的方向快速發展。“這是一個令人難以置信的充滿希望和激動人心的時刻，”威爾科克說。“在我進入該領域的24年裡，我們一直在告訴患者治療方法將在五年後出現。現在我們終於可以說我們已經到了。”
本文是阿爾茨海默病新時代的一部分，這是一份關於推動結束這種毀滅性疾病希望的進展的特別報告。