醫學倖存者的三個離奇故事，以及它們能（和不能）教給我們關於醫學的什麼

一位被感染狂犬病的蝙蝠咬傷的15歲密爾沃基學生，一位患有艾滋病毒和白血病的45歲柏林患者，以及一位患有罕見朊病毒病的17歲青少年，他們有什麼共同之處？

他們冒著實驗性治療的巨大風險，並獲得了巨大的益處——而其他患有相同疾病的人幾乎普遍不那麼幸運。

在這篇文章中，我將介紹三個引人注目的故事，講述的是近年來透過冒險的實驗性干預從先前被認為無法治癒的疾病中倖存下來的人。可以預見的是，這些故事在緊隨其後立即引起了大量的炒作。然而，後續行動吸引的媒體關注較少。這些線索的結果如何？此後做了什麼？

在醫學發現領域，異常現象可能是一把雙刃劍：一方面，它預示著一種可能被證明優於已使用方法的干預措施，但另一方面，由於其狹窄的成功範圍，也令人懷疑。這種罕見性可以產生哪些關於醫學的更廣泛的見解？這些見解又有哪些侷限性？

案例一：與狂犬病捉迷藏

通常會發生什麼

當心被感染動物的咬傷：狂犬病是一種致命病毒，透過皮膚破損處透過唾液傳播。如果在咬傷後立即發現，患者接受暴露後預防，包括人狂犬病免疫球蛋白（一種立即開始對抗病毒的抗體）和幾劑疫苗（以刺激人體免疫系統隨著時間的推移產生更多保護性抗體），則可以預防狂犬病。然而，如果沒有暴露後預防，病毒會沿著患者的神經向大腦移動。從咬傷之日起，這個過程通常需要大約三到七週，之後，令人恐懼且不可逆轉的症狀鏈就開始了：焦慮、困惑、發燒、肌肉痙攣、性格改變、幻覺、恐懼感、部分癱瘓、流口水、吞嚥困難，最後，大約一週後死亡——通常是由於呼吸所需的肌肉麻痺造成的。在2004年之前，狂犬病一旦開始出現症狀，就被認為有100%的死亡率。

故事：2004年9月，15歲的動物愛好者吉娜·吉澤（Jeanna Giese）試圖溫柔地移走一隻在她教堂裡飛的蝙蝠。她好心舉動的代價是蝙蝠的尖牙刺進了她的手指。正如她在她的個人網站上所敘述的那樣，吉娜一個月後注意到了一些症狀，從疲勞和複視開始，並迅速發展為失去平衡、不自主抽搐、記憶力喪失以及無法站立或吞嚥。當密爾沃基威斯康星兒童醫院確診狂犬病時，吉娜的父母被告知他們唯一的孩子只剩下四個小時的生命了。但是，傳染病專家羅德尼·威洛比（Rodney Willoughby）博士提供了一種實驗性治療——儘管以前從未嘗試過，但它有可能救活吉娜。它也有可能使她永久腦死亡。

吉娜的父母決定進行干預，他們看著他們的女兒被置於為期七天的藥物誘導昏迷中，並注入抗病毒藥物。奇蹟般地，她醒了過來，並在醫院度過了接下來的11周進行康復，以恢復她站立、行走、說話、吃飯和進行其他日常生活活動的能力。現在大學畢業了，吉娜是已知在出現症狀後、沒有接受暴露後預防的情況下倖存下來的六人之一。每位倖存者都接受了類似的昏迷誘導療法，該療法在該療法首次嘗試的城市之後被稱為“密爾沃基療法”。

它是如何工作的：吉娜的激進治療是基於對狂犬病感染的兩個關鍵知識點。首先，大多數狂犬病死亡是由短暫且可逆的腦功能障礙引起的，而不是大腦和神經組織本身的永久性損傷。其次，那些透過接受暴露後疫苗接種而倖存下來的人表現出足夠強的免疫反應，可以在大約一週的時間後清除病毒。讓吉娜昏迷那麼長時間的邏輯是暫時隔離她的大腦，使她的身體有必要的時間來產生免疫反應。

下一步是什麼？然而，密爾沃基療法並不是一種萬無一失的方法，因為在總共嘗試過的大約35名患者中，只有6例存活。為什麼其他29名患者死亡，沒有人知道。有人質疑在倖存者中起作用的根本是不是該療法。也許吉娜和其他倖存者感染了特別弱的病毒株。或者，也許他們天生具有特別強大的免疫系統。另一個需要注意的點是，狂犬病感染和隨後的密爾沃基療法可能會帶來副作用；例如，吉娜仍然存在平衡和協調問題。

因此，雖然該療法很有希望，但該領域的專家表示，對抗狂犬病的最好方法仍然是首先預防感染。在美國，對家犬的廣泛疫苗接種計劃基本上消除了該動物作為狂犬病宿主。由於這些努力以及暴露後抗體和疫苗的有效性，美國每年僅出現大約兩到三例狂犬病死亡。儘管如此，全球範圍內的預防工作仍然滯後，尤其是在發展中國家，該疾病每年導致超過55000人死亡。

案例二：骨髓移植如何導致首例艾滋病毒治癒

通常會發生什麼：艾滋病毒是一種與你終生相伴的病毒。它感染CD4⁺T細胞，這是免疫系統的輔助成分，導致細胞數量逐漸減少，並相應削弱免疫保護。如果CD4⁺計數降至200以下，則該人患有完全性艾滋病，使該人容易感染健康的免疫系統很容易抵抗的危及生命的感染。為了防止這種情況，艾滋病毒患者通常會終生進行抗逆轉錄病毒療法，該療法可減緩病毒的複製並有助於維持CD4⁺計數。但是，這種藥物價格昂貴，具有副作用，並且必須每天服用，終生服用。

故事：2007年，蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），也因他接受創新治療的地方而被稱為“柏林患者”，成為有史以來第一個“治癒”艾滋病毒的人——意味著他血液中的病毒達到並保持在無法檢測到的水平，而無需使用抗逆轉錄病毒療法。布朗先生是一個獨特的案例，因為他患有兩種嚴重的疾病：艾滋病毒和白血病。為了治療後者，他需要進行骨髓移植。當考慮捐獻者時，他在柏林的醫生也考慮了治療他的艾滋病毒。透過基因上的幸運，大約百分之一的人是長期非進展者，或者是艾滋病毒感染的“精英控制者”，他們能夠以低病毒載量、正常的CD4⁺計數和非常好的預後保持病毒處於控制狀態。布朗先生的捐獻者就是這些人之一。移植後，布朗先生停止服用抗逆轉錄病毒藥物，二十個月後，他的血液、骨髓或直腸粘膜中沒有可檢測到的病毒。現在，五年後，他仍然沒有艾滋病毒感染的跡象。***

***6/14/12更新：但就在最近，劇情發生了變化。在6月5日至8日在西班牙舉行的國際艾滋病毒和肝炎病毒耐藥性和治癒策略研討會上，研究人員報告說，在布朗先生的血液和腸道細胞中檢測到了微小的艾滋病毒DNA片段。但是，即使確認準確，也沒有證據表明該病毒正在複製——這意味著小片段可能散落在周圍，但仍然不會引起疾病。正如美國國家公共電臺的報道所說，這意味著布朗先生可能是“功能性治癒”，即使他沒有完全消除病毒或“徹底治癒”。

它是如何工作的：導致精英控制者狀態的一種基因畸變是被稱為CCR5的基因的兩個副本都發生突變，該基因通常編碼艾滋病毒用來進入T細胞的T細胞受體。

缺陷基因副本會抑制CCR5受體蛋白的產生——並且由於沒有可以抓住的東西，艾滋病毒無法進入CD4⁺細胞。布朗先生的捐獻者有這些突變。透過用對艾滋病毒進入具有抵抗力的CD4⁺細胞進行骨髓置換，病毒不再能夠感染其靶細胞並引起疾病。

下一步是什麼？為什麼不給所有艾滋病毒患者進行CCR5陰性的骨髓移植？首先，骨髓移植價格昂貴且危險。在接受來自其他人的免疫細胞之前，患者必須用有毒的化療摧毀自己的免疫儲備，從而使其容易感染危及生命的感染。死亡的風險超過10％——由於抗逆轉錄病毒方案的安全性和有效性導致平均壽命為69歲，因此沒有多少人願意承擔這一風險。另一個挑戰是需要找到一個在免疫學上匹配且在CCR5基因的兩個副本中都發生突變的捐獻者——這很難找到。實驗性治療也伴隨著併發症：布朗先生經歷了嚴重的神經系統和腸道副作用，以至於他一度被置於藥物誘導的昏迷狀態，以便醫生能夠有效控制他的症狀。直到今天，他仍在接受治療以恢復他的平衡和說話能力。

但是，可以使用相同的邏輯來繞過危險的移植。將拯救生命的突變誘導到患者自己的CCR5基因中怎麼樣？基因療法方法是2011年在特倫頓一位50歲患者身上嘗試的。這位不願透露姓名的患者的T細胞被取出，暴露於一種破壞CCR5基因的蛋白質中，然後重新注入他的體內。一個月後，他停止服用抗逆轉錄病毒藥物。儘管沒有治癒，但他能夠在沒有藥物的情況下控制病毒，並且他的CD4⁺計數增加到正常水平。然而，同樣的程式在其他五位患者中未能取得類似的結果。一些人將差異歸因於這樣一個事實，即特倫頓患者已經有一個有缺陷的CCR5基因複製，這意味著基因療法的額外幫助導致了更多的耐藥細胞。

案例 3：在克雅氏病已知最長存活者身上擊退朊病毒

通常情況下會發生什麼：克雅氏病，有時被稱為人類瘋牛病變種，是一種普遍致命的退化性腦部疾病。該疾病由朊病毒引起，朊病毒是一種具有傳染性的蛋白質顆粒，會在大腦神經細胞中積聚，誘導正常蛋白質錯誤摺疊並形成澱粉樣蛋白，後者會刺穿並破壞神經組織。患者最初會出現意識混亂和痴呆，隨後出現記憶力喪失、幻覺、性格改變、言語障礙、運動障礙和癲癇發作。從出現最初症狀到死亡，時間從幾天到幾年不等，大多數患者在八個月內死亡。這種罕見疾病，無論是遺傳還是從環境中獲得，感染率約為百萬分之一。

故事：2007 年發表在《神經病學、神經外科和精神病學雜誌》上的一篇論文，講述了北愛爾蘭青少年喬納森·西姆斯（Jonathan Simms）的案例，他的克雅氏病症狀於 2001 年 9 月開始，原因是食用了受感染的牛肉。喬納森悲痛欲絕的父親唐（Don）拒絕接受這種令人沮喪的預後，而是辭去工作，開始在網際網路上研究，以拯救他的兒子，醫生說他的兒子不太可能再活過一年。唐·西姆斯發現的一個研究是斯蒂芬·迪勒（Stephen Dealler）博士關於噴他佐鈉多聚硫酸鹽（PPS）的研究，這是一種實驗性化學物質，已被證明可以有效保護暴露的動物免受類似的朊病毒疾病——羊瘙癢症的侵害。在 2003 年 1 月，經過多次法庭鬥爭，該家庭獲准對喬納森使用這種從未在人體上試驗過的實驗性藥物。幾個月來，PPS 透過連線到他腹部的泵，每天注入喬納森的體內，一直通往他的大腦。雖然喬納森再也沒有恢復到生病前的樣子，但他確實恢復了吞嚥能力，停止了無法控制的抽搐動作。

然而，這個案例的不同之處和悲劇之處在於，雖然干預減緩了疾病的進展，但實際上並不是治癒。 2011 年，在感染該疾病十年後，西姆斯先生在 27 歲時去世。他是世界上已知存活時間最長的克雅氏病患者。

它是如何起作用的：朊病毒蛋白至少以兩種形式存在：PrPC (PrP = 朊病毒，C = 細胞的)，一種無害的形式；以及 PrPSC (PrP = 朊病毒，SC = 羊瘙癢症)，一種引起疾病的形式。實驗藥物 PPS 破壞了 PrPC 向 PrPSC 的轉化，從而減少了致病朊病毒的形成。動物體內實驗表明，PPS 可以延長疾病的潛伏期（從暴露到出現症狀的時間），有時可以提供完全保護。

下一步是什麼？ 有幾個原因讓我們質疑喬納森治療的普遍性。他在出現症狀十九個月後才接受治療——而大多數患者的生存時間不超過八個月——這表明喬納森可能天生就具有控制感染的能力，這意味著他的持續生存可能只是部分歸因於治療。儘管如此，其他接受 PPS 治療的患者也出現了與喬納森類似的結果：雖然治療沒有挽救患者，但確實延長了預期生存期。伊恩·博恩（Ian Bone）博士的一項綜合性神經學評論報告稱，雖然 PPS 與延長生存期相關，但仍沒有足夠的證據證明其療效。博恩博士表示：“我們無法確定地斷定該治療具有有益效果，因為無法與類似但未接受治療的患者進行直接比較。此外，由於樣本量如此之小，結果可能只是偶然。該報告建議進行具體的實驗室實驗來解決不確定性。”

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這些故事有什麼共同之處？從醫學上講，它們展示了我們自身免疫系統在對抗致命感染方面的潛力。但是，將異常現象宣傳為可能的聖盃，是有顧慮的，而且也應該有顧慮。這些故事還表明，儘管人類的形態具有普遍的潛在結構，但我們的身體在組成上存在細微差異，這些差異會導致恢復方面的重大差異；對一個人有效的方法不一定對另一個人有效。這一事實可能成為醫學領域挫敗感和興奮感的來源。

在科學進步中，有遠大的想法是不夠的。巧妙的理論必須得到切實的支撐。 每年在艾滋病研究上花費80 到 100 億美元，而用於清潔水行動的資金卻不到這個數字的 100 分之一，這是為什麼？一個普遍被引用的衡量標準是“疾病負擔”，但這並不是全部。事實是，研究經費會流向人們關心的事業。媒體炒作、患者維權和恐懼都是可能導致一種疾病在研究聚光燈下超越另一種疾病的因素。

當預後不佳時，每個人都希望自己成為規則的例外。從患者-醫生的角度來看，這會導致一種精細的平衡行為。當患者詢問一篇媒體文章，該文章讚揚一種實驗性的新療法時，該如何回應？醫生必須在提供希望和將他們的建議紮根於現實之間，走一條非常微妙的路線。

未來的歷史書會記載狂犬病、艾滋病和克雅氏病的“治癒方法”，基於今天的線索嗎？還是會像大多數醫學發現那樣：重要，但僅適用於一小部分受感染的個體，或僅限於有限的情況？我們無法預測未來會發生什麼。但我個人為研究界迄今為止的獨創性感到自豪。儘管我們應該謹慎對待，不要誇大已知的事實，但我們也應該謹慎，不要貶低今天的顯著成就。