這些藥物可以預防疾病。為什麼我們不用它們？

本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點

醫學進步的生命週期通常是這樣的：從研究臺上的發現和研究結果的複製，到轉化研究和臨床試驗，再到實施。瓶頸可能出現在任何一個階段，通常是在發現階段；我們還沒有找到有效的方法。

但有時，我們已經找到了——干預措施有效，我們已經證明並確認它有效，但由於某種原因，它就是沒有流行起來。

在醫學領域，我們經常談論資源的過度使用和誤用導致浪費。但偶爾，我們也會面臨相反的問題。

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以下是三個令人驚歎的醫學進步的故事，但令人驚訝的是，它們沒有傳播開來。

減少鐮狀細胞，減少疾病

鐮狀細胞疾病是一種疾病，其中血紅蛋白（紅細胞中將氧氣輸送到身體組織的部分）難以發揮其作用。它是美國最常見的遺傳性血液疾病，影響著70,000到80,000人。當紅細胞呈鐮刀狀或變形時，患者容易反覆出現“疼痛危機”。這些發作通常透過輸液、止痛藥治療，在嚴重的情況下，透過換血治療，患者接受正常紅細胞並換出功能失調的紅細胞。

目前已知的唯一療法是骨髓移植——這是一個非常複雜且有風險的手術，因此通常只為少數人保留。然而，對於許多沒有接受治癒性移植的患者來說，還有另一個很好的選擇。有一種藥物可以顯著減少住院次數、減少疼痛危機、減少急性胸部綜合徵（當肺血管被鐮狀細胞堵塞時發生的痛苦併發症），甚至延長壽命。如果這還不夠，據預測，如果將這種藥物用於每個符合條件的患者，每年還可以為美國節省2600萬美元。

這種神奇的藥物叫做羥基脲。它的作用是增加所謂的胎兒血紅蛋白，實際上是我們在胎兒時期擁有的分子形式。這種型別的血紅蛋白的更多產生會導致受損版本的組裝減少，從而減少細胞鐮狀化並改善氧氣輸送。

FDA於1998年批准羥基脲用於鐮狀細胞患者，他們的決定是基於一項強大的隨機試驗，該試驗表明服用該藥物幾乎使成年患者的所有併發症減少了一半。患者的疼痛危機減少了（每年2.5次，而4.5次），第一次疼痛危機的時間更長（3個月，而1.5個月），急性胸部事件減少了（25次，而51次），輸血次數減少了（48次，而73次）。該藥物的耐受性相對較好，沒有“重要的不良反應”。需要注意的主要副作用是血細胞計數減少，可以透過定期抽血進行有效監測。

第二項前瞻性非隨機研究評估了羥基脲的長期療效和安全性羥基脲並發現，八年後，所有上述益處都得以維持。此外，接受治療的人的10年生存率明顯更長（86% vs 65%），即使那些服用該藥物的人的總體病情可能更嚴重。對於患有鐮狀細胞疾病變異和地中海貧血症的患者也觀察到了同樣的生存率提高。由於這些發現，目前建議在頻繁出現疼痛發作、血管閉塞事件（如急性胸部綜合徵）或嚴重貧血的患者中使用羥基脲。它是目前批准用於鐮狀細胞疾病的唯一有效的疾病緩解療法。

儘管有這些驚人的發現，自1998年以來，該藥物的使用率驚人地低下。2008年，美國國立衛生研究院（NIH）召集的一個小組重點關注了其嚴重利用不足的情況。一項研究發現，儘管四分之三的醫生同意關於在成人患者中使用羥基脲的建議，但只有 45% 的人報告對所有符合條件的患者開具了該藥物。兒科鐮狀細胞患者的情況也好不到哪裡去；2009年，對數百名護理鐮狀細胞的兒科醫生進行的一項調查顯示，只有 8% 的人報告至少一半的患者正在服用該藥物。與此同時，近三分之二的人表示，只有 30% 或更少的患者正在服用該藥物。

那麼，是什麼阻礙了它的推廣呢？杜克兒童醫院的考特尼·索恩堡博士在網上有一個關於這個主題的精彩演講。她指出，從醫生和患者的角度來看，都存在著更廣泛使用的障礙。在患者方面，一項研究發現，非使用者之間的主要障礙是認為該藥物無效，普遍缺乏對該藥物是什麼或它甚至存在的認識，以及對安全性的擔憂（“我被告知HU會導致出生缺陷”；“我擔心它可能導致癌症”）。從醫生的角度來看，主要障礙包括擔心患者堅持服藥、進行實驗室工作以監測副作用，或在服用該藥物時保持避孕，以防止潛在的出生缺陷風險。

有趣的是，一項研究發現，黑人醫生開具羥基脲的比率高於非黑人醫生。94% 的黑人、73% 的白人和 40% 的其他種族受訪者認為羥基脲在鐮狀細胞治療中有效或非常有效。由於大多數鐮狀細胞患者是黑人，這一發現可能預示著護理人員和患者之間的種族分歧可能在導致更糟糕的結果方面起著作用。

索恩堡博士的演講呼籲制定明確的指導方針並加強教育，以消除其中的一些障礙。希望這種藥物很快就能被提升到醫生-患者互動的最前沿，因為它屬於那裡。

消失的疫苗的奇怪案例

任何生活在流行地區的人都知道要小心蜱蟲。萊姆病是美國最常見的媒介傳播疾病，每年約有30萬例病例。目前沒有疫苗可以預防它。

除非曾經有過。正如梅奧診所的格雷戈裡·波蘭博士所描述的，萊姆病疫苗的興衰標誌著

“……這是現代歷史上第一次在美國因公眾需求低迷和集體訴訟而撤回獲得 FDA 許可的疫苗，儘管背景是疾病發生率很高，並且持續存在甚至日益增加的、對公眾健康造成重大負擔的致病率。”

名為 LYMErix 的疫苗由 SmithKline Beecham（現在的葛蘭素史克）於 1998 年開發。《新英格蘭醫學雜誌》發表的一項隨機、安慰劑對照研究發現，三劑後，該疫苗對有症狀疾病的有效率為 76%，對無症狀疾病的有效率為 100%。儘管接種疫苗的人比安慰劑組的人更容易在注射部位出現痠痛、發紅或腫脹，以及更廣泛的症狀，如發燒或發冷，但這些症狀的風險在所有免疫接種中都很常見；並且所有症狀都會在未經治療的情況下自行消退。特別值得注意的是，疫苗組和安慰劑組之間在關節症狀方面沒有差異。基於這些結果，美國疾病控制與預防中心（CDC）的免疫接種諮詢委員會（ACIP）對在萊姆病流行地區 15 至 70 歲的人使用 LYMErix 疫苗給出了允許性建議。

然而，在使用的第一年內，疫苗接種者開始談論他們所認為的副作用。總的來說，最常見的是關節炎，他們的聲音引起了全國的關注。“疫苗受害者”在媒體和非營利性公民行動組織萊姆病網路上得到了廣泛報道。1999 年，疫苗製造商面臨集體訴訟。

這些影響真的是疫苗引起的嗎？這是一個非常重要的、值得研究的問題。幸運的是，我們有資料可以做到這一點。

在疫苗接種的早期階段，醫生向疫苗不良事件報告系統 (VAERS) 報告了所有不良事件。到 2001 年，已分發了超過 1,400,000 劑疫苗，VAERS 資料庫列出了905 起不良事件。關節疼痛是最常見的（有 250 例報告），關節炎有 59 例報告。然而，當進一步檢查資料時，發現與未接種疫苗的人的對比組相比，接種疫苗的人報告的關節炎人數也一樣多。在接種第二劑和第三劑疫苗後，關節炎的發生率也沒有增加，如果它是有因果關係的，那麼應該會出現這種情況。

2001 年，在審查了所有證據並聽取了受影響者的證詞後，FDA 召集的一個小組認為沒有證據表明疫苗與關節症狀有關。為了持續安全，他們要求製造商透過其正在進行的 IV 期臨床試驗[1]收集更多資料。

但每天的宣傳都受到了打擊，公眾的不信任力量逐漸戰勝了資料實際顯示的力量。面對集體訴訟、銷售額下降和醫生支援減少，製造商最終決定將疫苗從市場上撤回。此外，公眾對史克必成（SmithKline Beecham）的強烈反對是競爭對手巴斯德梅里厄（Pasteur Mérieux Connaught）決定不繼續推進他們自己的萊姆病疫苗的一個重要原因，即使它已經在 III 期臨床試驗中證明了療效。

可悲的是，該疫苗再也沒有捲土重來。波拉克博士說：“自 2002 年以來，在美國開發或許可萊姆病疫苗方面沒有出現過積極、持續的興趣。”包括斯坦利·普洛特金博士在內的一些人已經公開反對這種荒謬的做法，他在2013 年的評論文章中表達了這一觀點。紐約時報。

然而，當我們進入2015年時，我們仍然基本上處於1998年之前的狀態。

如果你的家族有乳腺癌病史，你可能需要諮詢一下這個問題

你知道有一種藥物可以幫助高危患者預防乳腺癌嗎？

選擇性雌激素受體調節劑（SERMs），如他莫昔芬和雷洛昔芬，更廣為人知的用途是治療乳腺癌。但現在，這些透過與乳腺組織中的雌激素受體相互作用而發揮作用的藥物，也被證明可以用於一級預防。

2013年，美國預防服務工作組（USPSTF）建議醫生應向高危女性提供他莫昔芬或雷洛昔芬。這是一個B級建議，意味著“有很高的確定性表明淨收益是中等的，或者有中等的確定性表明淨收益是中等到很大的”。

SERMs可以預防癌症的想法，源於一項發現：接受過一側乳腺癌治療的女性，在另一側未受影響的乳腺中患癌症的機率也較低。1992年啟動了一項名為“乳腺癌預防試驗”的大型隨機試驗，以檢驗該假設。對超過13,000名女性的試驗結果令人印象深刻：為期五年的他莫昔芬治療降低了49%的浸潤性乳腺癌的相對風險，以及50%的非浸潤性乳腺癌的相對風險。從絕對值來看，這意味著他莫昔芬組的平均年乳腺癌發病率為每1000名女性3.43例，而安慰劑組為每1000名女性6.76例。在5年內，絕對風險從2.6%降至1.3%。此外，有非典型增生（一種癌前病變）病史的女性的相對風險降低了86%——絕對值從每1000名女性10.11例癌症降至1.43例。

這是否好得令人難以置信？使用他莫昔芬並非沒有風險：由於它透過與雌激素受體相互作用而發揮作用，因此也可能影響乳腺以外的組織。其中一個易受影響的組織是子宮內膜。他莫昔芬組的子宮內膜癌發病率增加（風險比為2.53），並且主要發生在50歲以上的女性中。不過，所有子宮內膜癌均為I期（區域性疾病），沒有子宮內膜癌死亡病例。第二個不良事件是血栓風險增加，這也主要發生在50歲以上的女性中。然而，儘管相對風險增加，但絕對風險仍然很小。

但是，如果我們能使用另一種更專門與乳腺組織相互作用的SERM呢？另一項大型隨機試驗重點關注了他莫昔芬的姊妹藥物雷洛昔芬，發現5年的治療可將高危女性的浸潤性乳腺癌風險降低約38%。在此，雷洛昔芬在降低浸潤性乳腺癌風險方面，在統計學上與他莫昔芬一樣有效——並且子宮內膜癌和血栓的風險顯著降低。一項長期分析證實，至少在治療後5年內，風險也會降低。

因此，他莫昔芬和雷洛昔芬均於1998年獲得FDA批准，用於乳腺癌的一級預防。美國臨床腫瘤學會（ASCO）和USPSTF的指南討論了它們在某些高危人群中的作用，包括那些沒有進行預防性乳房切除術的BRCA1或BRCA2突變攜帶者、有某些癌前乳腺病變個人史的35歲以上女性、符合特定風險評分的35至59歲女性以及60歲以上的女性[2]。最重要的是，雖然個體女性的風險收益計算有所不同，但絕對應該進行討論。

然而，儘管有這些建議，SERMs用於預防的實際使用率仍然低得驚人。在“姐妹研究”的50,884名女性中（參與者至少有一位姐妹被診斷出患有乳腺癌），只有2%（1,046名）報告曾經服用他莫昔芬進行預防。總的來說，2005年發現美國0.08%的女性正在服用他莫昔芬來預防乳腺癌。而且美國並非個例；2011年澳大利亞的一項研究發現，在3788名高危女性中，只有不到3%的人使用過SERMs進行預防。

在HemeOnc Today的一篇精彩的封面文章中，幾位專家就為什麼會出現這種情況發表了看法。一個主要的障礙可能是當患者本來是健康的時，人們不願開或服用具有潛在副作用的藥物。除了疫苗接種外，為了預防未來疾病而進行干預的行為實際上在醫學界仍然非常獨特。當有人生病時，更容易接受開始服用藥物。然而，當一個人看起來完全健康時，開始服用可能產生不良反應的藥物——即使這些不良反應的絕對風險很小——也更難讓人接受。

然而，Wickerham和Vogel最近發表的一篇觀點文章希望透過多方面入手來改善這種滯後現象。他們認為，美國國家癌症研究所可以在醫生和患者層面發揮主導的宣傳作用；專業組織可以為下一代住院醫師和研究員開發培訓；乳腺癌倡導團體可以更加努力地推動這種未被充分利用的有效行動方案。

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去年，阿圖爾·加萬德醫生在《紐約客》上發表了一篇精彩的文章，名為“緩慢的想法”。他的前提很簡單：為什麼醫學中的某些創新能夠傳播開來，而另一些則進展緩慢？

我建議閱讀全文。但其中一些重點包括：當問題更不明顯時，想法傳播得更慢，同時意識到變革從根本上說是一個社會過程。

加萬德斷言，“簡單的‘意識’並不能解決任何問題”，我同意。

為了開啟更多事情，乾杯！

特別感謝許多傑出的醫生和研究人員，沒有他們，這些進步——以及這篇文章——是不可能實現的