本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
隨機性常常弊大於利。以這句話為例：“生物學中，若不從演化的角度來看，一切都毫無意義。”我用一個隨機的、不同的詞替換了這句話中的一個隨機詞，結果得到：“生物學中，若不從醫生氣質的角度來看，一切都毫無意義。”這種隨機替換不僅將杜布贊斯基的名言變成了一句關於醫生和演化的令人困惑的陳述，而且整個句子也變得語法錯誤。
蛋白質中的隨機突變具有類似的效果，只不過它們引入的是分子錯誤，而不是語法錯誤。一個隨機的氨基酸取代了一個已有的氨基酸（氨基酸是蛋白質的組成部分，就像單詞是句子的組成部分一樣），通常會扭曲其區域性環境。有時，這些小的區域性變化會波及整個蛋白質，使其整個結構不穩定。
然而，這並不意味著突變的蛋白質就完全沒救了。在最近的一篇論文中，喬·桑頓和兩位同事描述了一種古老的、破壞穩定的突變，這種突變為具有新功能的蛋白質的進化鋪平了道路。有些蛋白質必須先被破壞，然後才能被修復。
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桑頓和他的團隊研究的蛋白質是糖皮質激素受體和鹽皮質激素受體（GR 和 MR）。這兩種蛋白質都由類固醇激素啟用，並且可以開啟或關閉其他基因。然而，它們對身體的影響是不同的。MR 負責維持體內水和鹽的平衡，而 GR 則協調應激反應。除其他外，GR 的啟用最終會導致血糖升高和免疫系統抑制。這兩種受體對激素的敏感性也不同。MR 可以在低劑量下被多種不同的激素啟用，而 GR 僅對高濃度的應激激素皮質醇作出反應。
GR 和 MR 都從單一的祖先基因 AncCR（代表“祖先皮質類固醇受體”）進化而來。該基因在 4.5 億年前在軟骨魚和硬骨脊椎動物的共同祖先中被複制。桑頓早期重建了這種已滅絕的 AncCR，發現它像現代 MR 一樣，對多種類固醇激素敏感。他得出結論，在最初的複製之後，MR 是保留了 AncCR 原始特性的基因，而 GR 可以自由進化出新的功能。
GR 在這次複製之後所採取的進化路徑尚不清楚，儘管一些間接的線索闡明瞭方向。在軟骨魚中，GR 仍然對與 MR 和 AncCR 相同範圍的激素作出反應，儘管它對這些激素的敏感性不如它們。基於這一發現，桑頓推斷 GR 的進化分為兩個截然不同的獨立步驟：GR 首先變得對激素不敏感（在硬骨動物和軟骨魚的共同祖先中），然後才進化出對皮質醇的特異性反應（在硬骨脊椎動物的祖先中）。
為了驗證這一設想，桑頓和他的團隊從現代動物數百個 GR 的序列中“復活”了祖先 GR (AncGR)。重建的 AncGR 的活性與軟骨魚的現代 GR 相似：它們都對與 AncCR 相同的激素作出反應，但僅當它們以高濃度存在時才作出反應。這一觀察結果與兩步假說相符。
重建的 AncGR 的序列為了解這種降低的敏感性如何進化提供了線索。桑頓和同事發現，自從 AncGR 與 AncMR 分道揚鑣以來，它已經獲得了 36 種不同的突變。為了研究這些突變如何影響 AncGR 對激素的敏感性，研究人員將其中一些突變重新設計回原始的 AncCR 中。其中兩個突變產生了特別顯著的影響。當它們單獨引入時，它們將激素敏感性降低了 100 多倍，當它們同時存在時，則降低了 10,000 倍。
AncGR 的結構表明，這些突變並沒有像您可能預期的那樣破壞蛋白質中結合激素的部分。相反，它們破壞了整個蛋白質的穩定性。其中一個突變 (V43A) 在原本緊密堆積的蛋白質中開了一個洞，而另一個突變 (R116H) 則破壞了原始蛋白質中存在的分子相互作用。這些變化遠非細微。它們降解了整個蛋白質的原始結構和功能，就像明顯的語法錯誤破壞句子的含義一樣。AncGR 仍然具有功能，這要歸功於另一個不同的突變 (C71S)，它部分緩衝了其他兩個突變的影響。
雖然乍一看這兩個突變是有害的，但事後看來，您可能會說它們開啟了一個新的進化機會。畢竟，正是因為 GR 對激素變得不敏感，它才能為自己找到一個獨特的生態位。這種“壞突變變成好突變”的情況到底有多普遍還有待觀察。畢竟，一個過度損害 GR 的突變會消除所有功能，註定蛋白質會隨著時間的推移而衰變。創造和破壞之間的平衡確實是微妙的。
圖片
小鰩魚，攝影：安迪·馬丁內斯
來自參考文獻的 GR 系統發育樹。
參考文獻
Carroll SM, Ortlund EA, & Thornton JW (2011). 祖先糖皮質激素受體中衍生功能進化的機制。《PLoS 遺傳學》，7 (6) PMID：21698144