榮獲兩項諾貝爾獎,徹底改變基因組學,拒絕爵位:弗雷德·桑格(1918-2013)的遺產

英國生物化學家弗雷德·桑格今天去世,享年95歲。他是唯一一位獲得兩項化學諾貝爾獎的人,這一成就短期內不太可能被超越。

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英國生物化學家弗雷德·桑格今天去世,享年95歲。他是唯一一位獲得兩項化學諾貝爾獎的人,這一成就短期內不太可能被超越。在他充實但並不算漫長的職業生涯中——在英國強制退休年齡時迅速結束,退休後——桑格徹底改變了蛋白質測序和DNA測序。現代蛋白質組學和基因組學革命都站在他的肩膀上。在一個主要變革傳統上是工具驅動而非思想驅動的學科中,桑格是最優秀的工具製造者之一。

他成功的秘訣是什麼?在他可能寫過的唯一一篇自傳文章中(《生物化學年評》,1988, 57, 1),桑格提供了一條有價值的線索

“在科學研究涉及的三項主要活動中,思考、交談和實踐,我更喜歡最後一項,並且可能最擅長它。我思考還行,但不太擅長交談。”


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正是這種特質使得技術精湛、說話溫和謙虛的桑格在公眾中幾乎和他在同行中一樣不為人知。桑格缺乏認可,是對公眾崇拜更會說話的人以及相對忽視擅長動手製造東西的實驗主義者的響亮批評。在 20 世紀 50 年代,當蛋白質的身份尚不清楚時,桑格提出了一種簡單的化學方法,透過用鮮豔的化學手柄標記蛋白質或肽中的單個氨基酸來識別它們。他解開序列的第一個蛋白質——胰島素——既是一個啟示,也是一項技術上的壯舉。結合萊納斯·鮑林的關於描繪蛋白質基本結構的工作,桑格基本上為蛋白質科學奠定了合理的基礎。

這項成就足以確保他在歷史上佔有一席之地。令人驚訝的是,他緊接著進行了第二項行動。在 20 世紀 70 年代,當遺傳學的細節被研究和完善時,桑格創造了一種更優雅和巧妙的方法來測定 DNA 鹼基的序列。該方法依賴於“鏈終止”鹼基組的存在,這些鹼基組基本上允許科學家透過用這些終止組標記 DNA 的增量片段,然後用凝膠上的電場分離它們來讀取一段 DNA 的序列。結果非常清晰;通過了解互補鹼基配對的基本規則(A-T,G-C),您可以透過檢視凝膠上的相鄰泳道來讀取 DNA 的序列。1977 年,桑格使用該方法讀取了病毒 Phi X 174 的 6000 個鹼基對基因組,這在當時是一項驚人的成就。

桑格測序成為未來 25 年內所有測序工作的基礎,包括人類基因組計劃。今天,它正在被所謂的“下一代”方法所超越,但很明顯,沒有桑格的進步,早期的成功都不可能實現(桑格的另一位諾貝爾獎獲得者沃利·吉爾伯特開發的另一種方法更加繁瑣,並且被降低了優先順序)。桑格和沃森和克里克一樣,是基因組學之父。

除了他卓越的工藝外,桑格堅定不移的安靜、謙虛和高度敬業的個性——部分源於他的貴格會根源——無疑也為他的巨大成功做出了貢獻。他的父母在他讀本科時去世,這件事肯定促使他認真追求科學真理。在某種程度上,桑格是化學界的保羅·狄拉克;技術精湛,專注於他的工作,沉默寡言,不喜教學和行政,在各方面都是一位科學家的科學家。與大多數在自己職業生涯的某個階段後滿足於指導學生職業生涯的科學家不同,桑格每天都在工作臺上親手工作。就像恩里科·費米一樣,他不會迴避任何工作,無論多麼有創造力或平凡。此外,他避開榮譽,拒絕了爵位,因為擔心這可能會干擾他的工作。

他在世界上最好的分子生物學實驗室工作也很有幫助——分子生物學 MRC 實驗室產生了八位諾貝爾獎獲得者。一位未來的諾貝爾獎獲得者在研究所做博士後時對桑格記憶猶新。這位博士後曾經掉落了一大瓶化學液體;當他驚慌失措地環顧四周,尋找可能清理溢位物的人員時,他驚訝地回來看到桑格正用抹布輕輕地擦拭。桑格可能非常內向,但他對研究所裡才華橫溢的年輕人也非常樂於助人且友善。每天早上風雨無阻地騎腳踏車上班,他透過自己的行動而不是言語來激勵他們。以他名字命名的桑格研究所成為基因測序的先驅,併為人類基因組的早期草案做出了貢獻;該研究所的名稱是對使之成為可能的人的致敬,而不是邀請他擔任任何行政職務。

奇怪的是,他對退休的規定和他對研究的規定一樣明確。在完成他應該退休的那天進行的最後一個實驗後,桑格沒有再次在實驗室工作,而是將餘生用於園藝。在他職業生涯的每一天都勤奮地在工作臺上工作,贏得了兩項諾貝爾獎,徹底改變了分子生物學和基因組學,並深情地照料他的玫瑰;對弗雷德·桑格來說,這都是他一天的工作。現在是我們效仿他的榜樣,多做少說的時候了。

Ashutosh Jogalekar is a chemist interested in the history, philosophy and sociology of science. He is fascinated by the logic of scientific discovery and by the interaction of science with public sentiments and policy. He blogs at The Curious Wavefunction and can be reached at curiouswavefunction@gmail.com.

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