本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
精神藥物一直像一個黑匣子。大腦的複雜性意味著，大多數用於治療抑鬱症、精神病和雙相情感障礙等疾病的成功藥物，都是透過意外和反覆試驗而非理性設計發現的。自 70 年代以來，真正新型的此類藥物也鮮有發現（當然沒有什麼能像氯丙嗪那樣，它在腦部疾病的治療中引起了一場真正的革命）。精神藥物也挑戰了將藥物與單一缺陷蛋白質聯絡起來的經典範式，這種蛋白質的活性會被藥物阻斷或改善。當研究許多精神藥物的分子機制時，發現它們透過與血清素和多巴胺等神經遞質的多種受體結合而發揮作用；換句話說，精神藥物是“髒的”。
關於藥物需要“乾淨”還是“髒”才能有效，一直存在爭論。過去三十年的靶向藥物發現，使得這場爭論變得更加尖銳，在靶向藥物發現中，選擇性的、（相對）乾淨的藥物靶向單一蛋白質，已經帶來了數十億美元的市場，併為數百萬患者帶來了緩解。例如，考慮卡託普利，它可以阻斷血管緊張素轉換酶 (ACE) 的作用。長期以來，這是世界上最暢銷的降血壓藥物。類似的單一藥物-單一蛋白質策略對於其他主要疾病也很有效，例如艾滋病（HIV 蛋白酶抑制劑）和心臟病（HMG-CoA 抑制劑，如立普妥）。
然而，最近的思路已經轉向“選擇性非選擇性”藥物。其邏輯實際上相當簡單。大多數生物疾病都受到跨越多個生理系統的蛋白質網路的調節。雖然其中一些作為藥物靶點比其他靶點更重要，但有充分的理由認為，靶向一組經過審慎選擇的蛋白質，而不是僅僅靶向一種蛋白質，在治療疾病方面會更有效。挑戰在於有目的地將這種精心挑選的靶點混雜性設計到藥物中；大多數情況下，它是在事後意外發現的，例如抗癌藥物 格列衛 的情況。由於我們無法理性地做到這一點（即使理性地靶向單一蛋白質也很困難），因此方法很簡單，就是測試不同的藥物，而不必擔心其機制，讓生物學來決定哪種藥物效果最好。事實上，在缺乏關於藥物分子靶點的詳細知識的情況下，這已成為許多疾病的常用方法，即使在今天，FDA 也不一定要求提供藥物作用機制的證明，只要證明該藥物有效且安全即可。在精神病學領域，長期以來一直如此。
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但現在看來，這種方法已經走到了盡頭。對精神藥物作用模式的缺乏瞭解可能導致了意外發現，但 NIH 認為，這也阻礙了原創藥物的發現數十年。該機構現在已經注意到這一點，正如最近《自然》雜誌上的一篇 社論 指出的那樣，他們現在將要求提供新精神藥物的作用機制證明。新規則源於對無知的認識
“部分問題在於，對於許多人來說，現有的療法根本不起作用，而且這種情況在短期內不太可能改善。到 1990 年代初期，製藥行業已經（主要透過運氣）發現了一些藥物類別，這些類別佔當今大多數精神健康處方藥。然後，管道乾涸了。仔細檢查後，人們遠不清楚現有藥物是如何起作用的。各公司意識到，我們對精神健康障礙的理解不足以指導藥物開發。”多年來，NIMH 一直試圖制定不同的方法，上個月末，研究所所長托馬斯·因塞爾宣佈，該機構將不再資助未嘗試確定藥物或心理療法作用機制的臨床試驗。“如果不瞭解大腦如何運作，他就一直認為，我們就無法希望知道療法是如何運作的。”
這是 NIMH 方面的一項非常重大的舉措，正如文章指出的那樣，這可能意味著該機構目前支援的大約一半的臨床試驗將被削減資金。新規則將要求研究人員對他們認為療法所針對的大腦中的靶點或通路有更好的假設，無論療法是針對抑鬱症還是 ADD。因此，基本上現在您不能僅僅因為某種小分子似乎能讓小鼠更快樂就將其投入抑鬱症的臨床試驗。
就我個人而言，我對這一進展感到喜憂參半。如果能夠了解神經藥物的作用機制，那確實會很有啟發意義，如果我們可以根據已知的訊號通路差異，直接將療法定向到特定的患者群體，我將第一個鼓掌。但事實仍然是，我們對大腦的瞭解仍然過於原始和笨拙，無法輕鬆地為新的精神藥物制定基於靶點的假設。對於像精神分裂症這樣複雜的、多因素疾病，關於作用機制仍然有數十種假設。此外，還有一個合理的 論點，即正是這種對靶點和作用機制的痴迷減緩了藥物的開發；人們認為，靶嚮明確定義的靶點過於還原論，而且很多時候它不起作用，因為它無視了生物學的複雜性。如果您真的想發現一種新的抗抑鬱藥，那麼最好看看哪種藥物能讓小鼠更快樂，而不是試圖設計藥物來靶向可能參與或不參與抑鬱症的特定蛋白質靶點。
所以，是的，我對 NIMH 的新提案持懷疑態度，不是因為理解作用機制是徒勞的——事實上恰恰相反——而是因為我們對藥物發現和設計的瞭解仍然不夠先進，無法為複雜的精神疾病制定和成功測試基於靶點的假設。NIH 認為，他們的方法是必要的，因為我們已經有一段時間沒有發現新的精神藥物了，但在面對生物學上的無知時，他們所做的可能會使情況變得更糟。我擔心，要求這種型別的提案只會因為缺乏知識而減緩新精神藥物的發現。也許存在一箇中間地帶，您要求進行一些試驗來證明作用機制，同時允許大多數試驗繼續進行，只是寄希望於混亂的生物學世界能給他們答案。生物學太複雜了，不能僅僅受理性思維的束縛。