本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
大學時我輔修了物理學，從那時起我就對這門學科及其歷史產生了濃厚的興趣。雖然最初接受的是有機化學方面的培訓，但我決定學習計算化學和理論化學的部分原因是因為它們透過量子化學、靜電學和統計熱力學與物理學存在聯絡。沒有任何其他科學能夠像物理學在二十世紀所做的那樣，對宇宙最基本的工作原理提供如此深刻的 фундаментальные 見解。即使在今天，當我們想到最純粹、最高尚的科學時，我們也會想到物理學。
不足為奇的是，我有一些物理學家朋友，我經常和他們談論專業話題。聽到他們從宇宙學到固態物理學等領域的工作總是很有趣。然而，我發現有時我很難向他們解釋我自己的工作。這當然不是因為他們缺乏理解能力。而是因為藥物發現的本質有時對於物理學家，尤其是理論物理學家來說，相當陌生。物理學家難以理解藥物發現，不是因為它有多難，而是因為它似乎太混亂、不嚴謹、隨意、容易受到偶然性的影響。
但是，藥物發現和設計確實如此，甚至更多，而這正是它有效的原因。藥物發現的成功需要多種技能的結合，這些技能包括高度嚴謹的分析、統計外推、直覺和預感，當然，還有一點運氣。所有這些都是雞尾酒中必不可少的部分（借用藥物的隱喻）。一種好的藥物不僅能以高親和力與體內有缺陷的蛋白質結合並調節其活性，而且還必須具有最佳的特性，如最小的副作用和適當的吸收率、分佈率、代謝率和排洩率。此外，它還必須由廉價的原材料製成，並適用於環境影響低的大規模生產。因此，設計一種藥物是典型的多目標最佳化問題；它基本上歸結為設計一種小的有機分子，使其與一個極其複雜、與該分子密切相互作用的系統相互作用。
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難怪模型在新藥發現中起著至關重要的作用。複雜的系統比簡單的系統更適合建模，因為大量的運動部件往往使它們難以進行嚴謹的理論化。從這個意義上說，藥物發現非常像化學，諾貝爾化學獎獲得者羅爾德·霍夫曼也出於類似的原因難以向物理學家解釋化學。霍夫曼挑釁地說：
“當我試圖解釋複雜的化學概念時，我心中有三類聽眾：人文領域的同事、聰明的門外漢和物理學家。在這三類聽眾中，我發現最難向物理學家解釋化學，因為他們認為自己理解了，但實際上他們並不理解。”
霍夫曼提出了一個觀點，另一位諾貝爾獎得主、化學家威廉·利普斯科姆更明確地闡述了這個觀點。利普斯科姆對物理學家提出的假設——化學是“沒有嚴謹性的物理學”——感到惋惜。他們認為化學不如物理學有用，因為它並非總是可以從第一性原理的角度來研究。對於理論物理學家來說，任何不能準確地表示為微分方程並進行數值（如果不是解析）解算的東西都是可疑的。物理學的真正成功體現在量子電動力學中，量子電動力學是我們所知的最精確的理論，它與實驗結果的吻合精度達到了小數點後 12 位。雖然不如量子電動力學那樣令人震驚地精確，但二十世紀的大部分理論物理學都包括嚴格地求解方程，並獲得與實驗結果空前吻合的答案。物理學在預測跨越 24 個數量級的現象方面取得了巨大成功，這使得物理學家愛上了精確的測量和計算。許多物理學家的目標過去是，現在仍然是，找到至少解釋 99% 宇宙的三個定律。但是，藥物發現的情況更類似於物理學家出身的金融建模師 伊曼紐爾·德曼所描述的金融領域的情況；我們藥物獵尋者會認為自己很幸運能找到 99 條定律來描述藥物發現宇宙的 3%。
物理學力求找到普遍規律，而藥物發現和化學一樣，在例外中蓬勃發展。雖然肯定存在指導藥物與其靶蛋白結合的一般原則，但每個蛋白質-藥物系統都像人類一樣，呈現出自己獨特的個性特徵和特殊性，我們需要利用我們掌握的一切工具（無論是否嚴謹）來解開這些特徵。事實上，正如該領域的任何人都知道的那樣，藥物發現科學家非常滿足於理解這些獨特的細節，瞭解是什麼使那個特定的分子和那個特定的蛋白質運轉。試著說服任何從事藥物發現的科學家，你已經找到一個方程式，可以讓你從藥物的化學結構開始預測藥物的效力、選擇性和副作用，並且該方程式將普遍適用於任何藥物和任何蛋白質，你將會遭到嘲笑。
物理學家還必須理解，在藥物發現中，理解比精確度更重要，這也是普遍適用於化學的另一個原則。在化學中，有很多不嚴謹、半定量的概念，但它們仍然是化學家日常詞彙的一部分。事實上，試圖使它們更精確有時會降低它們的實用性。例如，計算或測量蛋白質與藥物相互作用能量的絕對值到小數點後四位意義不大，但計算這個量的差異可能非常有用，即使各個數字存在誤差。然而，比計算更重要的是解釋原因；為什麼藥物的微小變化會導致其活性發生巨大變化，為什麼一種對映異構體會引起副作用而另一種則不會，為什麼模仿蛋白質天然底物的分子會失敗，為什麼在化合物中新增氟會不利地影響溶解度。“為什麼”反過來可以引導到“我接下來應該做什麼”，這才是藥物獵尋者真正想知道的。在大多數情況下，變數的數量如此之大，以至於無論如何計算都是絕望地不可能的，但即使有可能，定量地剖析每個因素也沒有解釋那麼重要。而這裡的關鍵點是；解釋可以來自任何方面，來自任何研究方法，從計算到直覺。
這使我們想到了還原論，我們之前在這個部落格上討論過還原論。藥物發現可能對物理學傢俱有挑戰性的部分原因是，他們沉浸在還原論文化中。還原論是二十世紀物理學的偉大遺產，但雖然它在粒子物理學中非常有效，但在藥物設計中卻不太適用。物理學家可能會將人體甚至蛋白質-藥物系統視為複雜的機器，一旦我們將其分解為組成部分，我們就可以完全理解它。但是藥物發現者處理的化學和生物系統是湧現現象的經典例子。蛋白質網路表現出的特性從單個蛋白質的行為中並不明顯。神經元聚集體表現出的行為完全掩蓋了神經元結構和放電的表面上的簡單性。在每個層面上，都有支配特定系統的基本規律，我們必須理解這些規律。還原論在實踐中肯定不適用於藥物發現，因為系統非常複雜，但它甚至可能在原則上也不適用。物理學家需要理解，藥物發現給還原論帶來了束縛；它可以在每個層面上給你提供一點幫助，但超出那個層面，它幾乎沒有迴旋餘地。
物理學家有時也可能會對製藥研究固有的多學科性質感到困惑。如果沒有來自不同領域的人們的貢獻，就不可能發現一種新藥，而且通常沒有一位科學家可以獨自獲得新療法的榮譽。這個概念對於理論物理學家來說有點陌生，他們習慣於坐在房間裡，用紙和筆來揭開宇宙的偉大奧秘。誠然，物理學中也有一些領域，如實驗粒子物理學，現在需要巨大的團隊努力（LHC 是這種團隊合作的終極體現），但即使在這些情況下，參與的科學家也主要是物理學家。
那麼，物理學家註定要用懷疑的眼光看待藥物發現者嗎？我不這麼認為。物理學本身的性質在過去三十年左右發生了重大變化。新的研究領域給物理學家帶來了類似於化學家和生物學家熟悉的、無法用第一性原理方法解決的複雜系統。這在生物物理學、非線性動力學、大氣物理學和大型無序系統物理學等學科中顯而易見。物理學家今天研究的許多現象，從雲到奇怪的新材料，都是不屈服於還原論方法的複雜現象。事實上，正如物理學家菲利普·安德森提醒我們的那樣，還原論甚至無法幫助我們完全理解超導電性等眾所周知的特性。
新的領域需要新的方法，它們的複雜性意味著物理學家必須放棄嚴格的第一性原理方法，並沉迷於化學家和生物學家熟悉的建模。即使是宇宙學，由於其研究事件的純粹複雜性，現在也沉浸在模型構建中。此外，物理學家現在經常被要求與其他學科建立橋樑。生物物理學等領域通常與藥物發現中的任何領域一樣具有跨學科性。就像在藥物發現中一樣，物理學家現在必須接受這樣一個事實：解決他們問題的新方法可能來自非物理學家。
如果這意味著更多的物理學家將加入藥物發現者的工作隊伍，那麼這一切只能是一個好兆頭。只要他們願意偶爾把他們的還原論帽子掛在門口，提供務實的解決方案，並且不堅持將答案精確到小數點後十二位，那麼一切都會順利進行。
這是之前在The Curious Wavefunction上發表的文章的修訂和更新版本。