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這是深入探討藥物發現中基本科學挑戰的系列文章的第四部分。以下是其他部分：1, 2, 3.
在簡要地探討了物理學的基本定律和證偽在科學中的作用之後，我們現在回到關於藥物發現複雜性的系列文章。在過去的帖子中，我們探討了藥物發現困難的三個原因：首先，因為找到與疾病相關的蛋白質並不容易；其次，因為找到可以“藥物化”這種蛋白質的小分子並不容易；第三，因為將小分子送入細胞內部非常困難。
但是，假設我們現在已經實現了這三個目標。我們有一種蛋白質似乎是特定疾病中小分子結合的關鍵靶點，我們實際上已經在乾草堆中搜尋並發現了一種可以與這種蛋白質結合的小分子，甚至設法將我們的分子送入細胞內部，透過脂質雙分子層和像PgP這樣的守護蛋白的警惕目光。我們的藥物現在是血液中的一員。
這就是樂趣的開始。故事的下一階段涉及藥物開發中最重要的方面之一 - 可能是最重要的方面：藥代動力學。顧名思義，藥代動力學是對藥物化合物“動力學”的研究。簡而言之，它處理的是身體對藥物的作用。“動力學”在這裡的含義非常廣泛，但它觸及了問題的核心：我們想知道藥物被吸收、分佈、代謝並排出體外的速度快慢。因此，藥代動力學的更全面的名稱是 ADME - 吸收、分佈、代謝和排洩。雖然為了方便起見分別研究，但這四個功能實際上是同時發生且相互關聯的。
讓我們來處理吸收。我們已經看到，吸收的一個障礙來自於細胞壁的性質以及旨在將藥物排出細胞的蛋白質的存在。第二和第三階段，分佈和代謝，也比看起來更具挑戰性。從某種意義上說，分佈很容易，因為一旦你的藥物進入血液，身體的自然血流會自動將其輸送到各個器官。但是，在此之前，該藥物必須處理一個真正的主導器官：你的肝臟。除非透過肝臟，否則任何口服藥物都無法到達身體的任何其他部位。肝臟真的是上天的恩賜。它不僅透過各種酶的作用在代謝食物中發揮關鍵作用，而且在保護身體免受外來分子進入方面發揮著更關鍵的作用。肝臟功能障礙是許多非常嚴重且通常是致命疾病的原因，從肝硬化到肝癌。與PgP不同，肝臟的這個作用不是被動的；肝臟實際上會對分子進行化學反應以使其解毒。如果PgP是獸人，那麼肝臟就是索倫本人。
肝臟擁有一系列非凡的酶，它們識別並與我們攝入的幾乎所有食物或藥物分子發生反應。這些酶統稱為細胞色素P450，縮寫為CYP。它們佔藥物在體內發生的所有反應的約 75%。每個 CYP 的核心都是一個鐵原子，它催化有機分子與氧氣的反應。因此，CYP 的主要功能是藥物分子的氧化。為什麼是氧化而不是還原？因為在大多數情況下，氧化會使分子疏水性降低，水溶性更高，並且更容易透過富含水的腎臟排出；一般來說，腎臟喜歡極性化合物，而肝臟喜歡非極性化合物。
因此，CYP 作為主要的代謝酶發揮作用。被 CYP 氧化的藥物可以有幾種命運。它可能突然變得極性很強，以至於透過尿液迅速排出，從而降低了其到達目標器官併發揮功能的能力。有時，藥物的代謝物（即它在氧化後變成的分子）本身與藥物一樣有效。更常見的情況是它們的效果較弱。有時它們甚至可能是有毒的。在極少數情況下，肝臟可以透過將有毒分子轉化為無毒分子來挽救你的生命。例如，考慮一下臭名昭著的抗過敏藥物特非那定。特非那定被肝臟代謝成一種稱為非索非那定的類似分子。事實證明，特非那定會導致心臟節律失衡（有關此內容的更多資訊將在另一篇文章中介紹），這是一種稱為心律失常的嚴重疾病，很可能致命。特非那定會顯示這種影響，而非索非那定則不會。肝臟雖然效率很高，但並非將所有特非那定都代謝為非索非那定，當人們開始因服用特非那定而死亡時，FDA迅速撤回了該藥物。但想想如果特非那定根本沒有代謝成非索非那定，會發生什麼，真是令人不寒而慄。
因此，醫生和製藥科學家必須透過校正可能因肝臟代謝而浪費的量來計算藥物的正確劑量。研究人員有時可以巧妙地利用 CYP 對有機分子的渴望，透過同時施用兩種藥物來實現目的，其中一種藥物與 CYP 結合並使其忙碌，以便另一種藥物能夠進入血液。實際上，這意味著你可以施用比通常劑量更低的第二種藥物；這有很多好處，包括降低副作用的風險。一個有趣、重要且偶然發現的例子是，他汀類藥物（全球最暢銷的心臟病藥物）在飲用葡萄柚汁後療效增強。發生的情況是，葡萄柚汁中的某些化合物會與 CYP 酶結合並使其忙碌，而他汀類藥物可以安全地透過。這是一種典型的利用轉移注意力讓你的部隊過關的案例。但是，這個關於肝臟的故事證明了藥物發現的另一個障礙：除非你實際進行實驗（無論是在人體中還是在簡化的試管模型中），否則很難知道你的分子將如何被肝臟代謝。
即使藥物透過肝臟，它們在均勻分佈到全身併發揮其魔力之前，仍然需要克服各種障礙。血液中的其他酶和器官會裂解特定的鍵並使藥物失效。所謂的次級代謝酶會將高度極性的基團（如糖）附著到藥物上。這些基團的作用類似於標籤，它們會將藥物迅速透過腎臟排出體外。另一個簡單的障礙是無處不在的白蛋白，它可以緊密結合藥物並阻止藥物到達其靶點。98% 的藥物與白蛋白結合，只有 2% 的藥物可以作為藥物使用的情況並不少見。此外，到達目標器官本身又會帶來許多物理和化學障礙。
針對神經系統疾病的藥物尤其難以設計，因為它們必須透過另一個障礙，稱為血腦屏障。血腦屏障是一個由毛細血管和細胞組成的錯綜複雜的網路，自然界明智地設定它以避免我們至關重要的大腦暴露於有害分子。但就像肝臟和細胞膜一樣，血腦屏障通常也做得太過分，阻止了重要的藥物進入大腦。人們發現，小型的非極性化合物是穿過血腦屏障的最佳候選者，但是這種對大小和物理化學性質的限制對本已非常困難的多變數最佳化問題增加了另一層限制。
本系列的第四部分到此結束。即使藥物穿過細胞膜，仍然存在各種酶和屏障（尤其是在肝臟中）準備將其撕裂、將其轉化為其他物質並迅速將其排出體外。所有這些機制都是進化過程中建立的明智的防禦機制，但當你試圖將有用的藥物送入體內時，它們會與身體對抗。由於這些藥代動力學問題，你可能擁有一種在試管中效果很好但穩定性不足或在體內停留時間不足以發揮作用的藥物。請記住，它必須在不犧牲效力和最初讓你選擇它的針對蛋白質靶點的結合的情況下完成這項工作。難怪藥代動力學問題在任何藥物的開發中都非常重要，研究分子的血液水平及其從體內清除的速率是任何已經超出試管階段的藥物實驗中的標準引數。人們可以在大鼠、小鼠和猴子身上研究這些問題，但這些研究都無法真正告訴你當這種藥物被世界各地成千上萬的人攝入並進入當地藥房的貨架時，這些問題會是什麼樣子。通常，預測是困難的，尤其是對未來的預測。
原因 1：藥物透過調節蛋白質的功能來發揮作用。很難確切地找出哪些蛋白質參與了疾病。即使找到了這些蛋白質，也很難知道它們的功能是否可以透過小分子藥物來控制。
原因 2：由於自然界並沒有真正最佳化其蛋白質以結合藥物，因此即使在搜尋了數百萬種天然或人工分子之後，也很難找到蛋白質的命中目標。即使發現了命中目標，我們也不能確定如何將其轉化為具有良好特性的藥物。
原因 3：藥物很難進入細胞，部分原因是基本的化學性質，部分原因是自然界協同創造了特定的蛋白質，其作用是阻止藥物進入。更糟糕的是，我們仍然不太清楚這些蛋白質具體會阻止哪些型別的藥物進入，因此我們必須透過反覆試驗來找到那些能逃脫它們控制並進入細胞的藥物。
原因 4：多種酶和過程會對藥物的吸收、分佈、代謝和排洩產生不利影響——這一系列過程統稱為“藥代動力學”。事先很難預測這些過程的細節，也很難修改藥物的結構，使其能夠安全地穿過這片危險區域，保持完整，同時仍保持其對目標蛋白的原始效力和特異性。