本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
這是深入探討藥物發現中基本科學挑戰的系列文章的第三部分。以下是其他部分：1, 3。
來自森林的藥物。來自海洋的藥物。來自從真菌到青蛙等一切可以想象的自然來源的藥物；這就是藥物發現的大部分歷史。在本系列文章的第一部分中，我們研究了藥物發現的初始步驟，從識別疾病中涉及的關鍵靶蛋白到試圖確保這些蛋白質可以用小分子“成藥”。但假設你現在已經確定了幾個在阿爾茨海默病中功能失調的有希望的蛋白質。你如何開始嘗試發現調節這種蛋白質的藥物？或者更普遍地說，新藥來自哪裡？
事實上，古代人很清楚藥物來自哪裡。在科學的雛形幾乎不為人知的時候，我們的南美祖先正在愉快地咀嚼古柯葉以提供刺激和能量，而希臘醫生希波克拉底正在開一種用柳樹皮製成的苦澀粉末，可以緩解發燒和疼痛。類似的敘述遍佈世界各地的文化傳統，其中中國和印度的傳統在醫學史上發揮了尤為突出的作用。玻利維亞人不知道古柯葉含有可卡因，而希波克拉底也不知道柳樹皮含有水楊酸（阿司匹林由此製成），但他們都知道植物和動物提取物中有些東西可以緩解各種疾病。
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快進兩千年，情況並沒有改變。自然仍然是新藥，或至少是可以轉化為新藥的化合物的極具價值的來源。事實上，市場上大約 50% 的藥物都來自所謂的天然產物。“天然產物”一詞對化學家而言與對外行人而言意義大相徑庭。對於外行人而言，這個詞可能讓人聯想到在最近的保健食品店的貨架上排列的瓶裝草藥，但對於化學家而言，它指的是生物體為各種功能（從覓食到交配到防禦捕食者）而產生的分子。這些分子也被稱為次級代謝物，以區別於“初級”代謝物，即核酸、脂類、氨基酸和糖類，它們對生命的功能至關重要。
非常有趣的是，事實證明，這些天然產物在發揮藥物發現者尋求的各種功能（最常見的是殺死其他細胞）方面具有驚人的效力。考慮到防禦捕食者是大多數生物在整個進化過程中的一項關鍵的日常工作，這也許並不奇怪。對我們來說幸運的是，事實也證明，新藥最有效的先導化合物是在最卑微的生物體中發現的——細菌、真菌和原生生物——因為這些生物尤其不斷地與來自其環境（包括人類）的多種其他病原體進行化學戰。因此，毫不奇怪地發現，大多數成功的抗生素（如青黴素和鏈黴素）都來自細菌和黴菌。
因此，市場上一些最重要的藥物源於最卑微的生物，我們因此欠它們數百萬條生命。三個例子就足夠了。卡託普利是一種暢銷的血壓藥物，最初源於巴西蝮蛇的毒液。紫杉醇，世界上最暢銷的抗癌藥物之一，來自太平洋紫杉樹的樹皮。而雷帕黴素，一種重要的免疫抑制劑，使數百萬人能夠在不發生劇烈排斥的情況下進行器官移植，它來自遙遠的復活節島（拉帕努伊島）上的一種土壤細菌。從天然生物體中發現新藥的潛力與其他任何因素一樣，是對保護我們生物多樣性的有效號召；例如，海綿是新藥的有希望的來源，因此需要保護它們在珊瑚礁中的家園。
因此，自然透過其產生的新型藥物與人類的生與死建立了密切的聯絡。一個在數十億年前進化而來的真菌，與人類完全沒有接觸，卻產生了一種可以挽救年輕女孩生命的分子，這在科學領域是我所遇到過的最令人感動和著迷的事實。
然而，很容易指出這些分子，但更容易忽視發現它們有多麼困難。在戰後製藥研究的繁榮時期，製藥、學術和政府實驗室派遣了大批科學家去收集土壤樣本並將它們帶回實驗室。有時，當一位科學家前往異國情調的地方度假放鬆時，一個玻璃小瓶會被塞到他手中，以防萬一。然後對收集的樣品進行針對不同型別細胞的篩選。仔細記錄對細胞的任何影響，並選擇似乎抑制細胞生長的化合物（有趣的是，人們也可以透過這種方式發現藥物，只需在不知道蛋白質靶點的情況下將分子扔給細胞即可。稍後會詳細介紹）。但是，這種篩選的成功率非常低，只有一小部分提取物或篩選的分子顯示出有希望的活性。對於每一種紫杉醇或雷帕黴素，都有數十萬種提取物沒有任何作用。數億美元被投入到這些天然來源的收集、純化和測試中。大多數要麼太弱，要麼太強，完全殺死它們遇到的任何細胞。
但是，自然的進化過程再有創造力，也無法為我們提供我們需要的所有藥物。這就是化學家的聰明才智發揮作用的地方。化學的主要勝利之一，也是使其在所有科學中獨一無二的勝利，是其發現、設計和合成自然界中不存在的分子的能力。化學家可以透過排列特定結構的原子來修飾現有分子或從頭建立新分子，這一特點使化學成為一種類似於建築學的藝術。化學在醫學領域的應用是歷史上最成功的科學故事之一。多年來，化學家們已經精細地磨練了他們快速高效地製造數百萬種化合物的能力。他們可以測試數百萬種化合物，看看它們是否與蛋白質靶點結合，自動化和機器人技術對此幫助很大。這個過程被稱為高通量篩選（HTS），顧名思義，它可以在短時間內測試數百萬種化合物對蛋白質或細胞的作用。當它在 80 年代和 90 年代變得流行時，HTS 被認為是革命性的；畢竟，如果你最終針對任何疾病或蛋白質測試了數千萬種分子，你肯定會發現至少幾十種有希望的先導化合物。可悲的是，這個夢想並沒有實現，雖然 HTS 很有價值，但它只發現了極少數被最佳化成藥物的先導化合物。與自然篩選一樣，HTS 的成功率也很低。
為什麼會這樣呢？嗯，一個原因是前一篇文章中提到的事實，即自然界幾乎沒有進化動力來創造會與數十億年後才出現的合成藥物分子結合的蛋白質。另一個原因是您可能正在測試錯誤的分子，並試圖將方枘塞入圓孔；在這種情況下，數量永遠不會勝過質量。同樣根據前一篇文章，很明顯，並非所有蛋白質都是平等的，因此與其他蛋白質相比，某些蛋白質更難找到命中目標。更糟糕的是，通常很難提前衡量這種成功率。因此，正如科學中經常出現的情況一樣，大自然是一個非常嚴厲的情婦，極不情願地透露她的秘密。如果你想找到一種與重要蛋白質結合的小分子，你必須為之努力。
尋找藥物的第三種策略來自研究你感興趣的蛋白質的生理生命過程。大多數蛋白質已經與體內的小分子結合，這些小分子調節它們的活性，例如激素、神經遞質、肽或其他訊號分子。例如，大腦中的蛋白質透過與多巴胺和血清素等小分子結合來發揮其魔力。這些分子非常有效，但它們缺乏將它們轉化為可以每天服用一次的整潔白色藥丸的特性。但它們至少提供了一個跳板；既然大自然已經給了你線索，為什麼還要從頭開始呢？因此，這些小分子中的任何一種都可以作為修飾的起點，一個可以由富有想象力的化學家調整結構的支架。可悲的是，這種策略也常常失敗，原因很簡單，即使稍微改變分子的結構，也可能完全改變其性質。這是分子的普遍屬性，困擾著每一位化學家，尤其是藥物發現者很難規避它。這也是藥物發現不可預測的關鍵原因之一。一個很好的例子說明了這個過程的困難程度，那就是被稱為腦啡肽的分子。腦啡肽是天然存在的肽分子，可產生與嗎啡相同的有效止痛效果，但儘管經過數十年的嘗試，仍然沒有人能夠將其轉化為藥物。
此外，並非所有來自自然界、高通量篩選或生理分子的東西都是從天而降的完美藥物，這引導我們討論藥物發現困難的另一個重要原因。幾乎每一次，無論起始來源如何，有希望的新發現分子都被稱為先導化合物。先導化合物對於藥物來說，就像西點軍校剛畢業的畢業生對於四星上將一樣。它與生物系統的相互作用很弱且不成熟，而且往往毒性太大。它可能吸收不良，或者可能在體內停留太久。可能無法將其壓制成藥丸，而且可能根本無法將其送入細胞。也就是說，它可能有很多潛力，但很少有真正的資質。經過一些努力，先導化合物可能會變成先導物，它是先導化合物的更好版本，但仍然不足。將先導化合物或先導物轉化為藥物佔據了學術界和工業界最優秀的科學家的頭腦，即使經過數十年的努力，也沒有通用的公式可以實現這一目標。但這並不是因為缺乏嘗試。
1997 年，一位名叫克里斯·利平斯基的科學家提出了一套四條規則，這些規則顯然可以讓我們預測任何給定分子是否會成為藥物。每條規則都涉及分子的基本性質，並將其限制在數值範圍內；例如，形成弱氫鍵（將藥物束縛到其蛋白質靶點）的原子數量、分子的疏水性或“油膩性”（使其能夠穿過脂質細胞壁）以及分子量，這是大小的粗略度量。在分析了數百種藥物後，利平斯基提出了他認為世界暢銷藥物所具有的這些特性的範圍。從那時起，許多領先的製藥公司使用“利平斯基規則”來限制其篩選集合應具有的特徵型別，大概是為了增加成功的機會。然而，仍然沒有證據表明採用這些規則實際上導致了更高的藥物發現率。利平斯基規則的另一個打擊是，上述幾乎所有天然產物都不遵守這些規則。然而，這些天然產物，如雷帕黴素，是有效的、廣泛使用的藥物。底線是，儘管有一些指導方針，我們仍然不知道是什麼真正使分子具有藥物特性，因此我們不知道如何微調先導化合物的性質並將其轉化為藥物。
本系列第二部分到此結束。藥物發現之所以困難，是因為發現一種分子（無論是天然的還是人工的）針對與疾病相關的蛋白質靶點是罕見的。即使篩選數百萬個分子，篩選出的先導化合物也很少。即使你發現了這樣的先導化合物，也很難將其轉化為藥物，部分原因是由於我們對藥物的真正定義仍然模糊不清。在下一部分中，我們將考慮藥物必須做的一件非常簡單的事情，即將進入細胞，我們會發現即使預測如此簡單的過程也充滿了複雜性。
總結：為什麼藥物發現如此困難？
原因 1：藥物透過調節蛋白質的功能發揮作用。很難準確找出哪些蛋白質與疾病有關。即使找到了這些蛋白質，也很難知道它們的功能是否可以透過小分子藥物控制。
原因 2：由於自然界並未真正最佳化其蛋白質與藥物的結合，因此即使在搜尋數百萬種分子（無論是天然的還是人工的）之後，也很難找到蛋白質的先導化合物。即使發現了先導化合物，我們也不確定如何將其轉化為具有良好特性的藥物。