DNA 結構問世 61 年之後：他們是如何做到的。

本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點

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本月是沃森和克里克關於 DNA 結構的里程碑式論文發表六十一週年紀念，該論文發表於 1953 年 4 月 25 日的《自然》雜誌。 即使在五十年後，這項發現仍然非常有趣，不僅因為它非常重要，而且因為在 1954 年，沃森和克里克都不是做出這項發現的合適人選。 2012 年，我為斯德哥爾摩的諾貝爾周對話活動寫了一篇帖子，其中包含一些關於是什麼讓他們能夠名垂青史的想法； 這不是純粹的才華，也不是對學科的詳盡知識，而是一種開放的心態和將零散的碎片拼湊在一起的不懈動力。 這是那篇文章。

不知何故，這一切都歸結為 1953 年，雙螺旋結構之年。 並且仍然值得思考這一切是如何發生的。

科學通常被認為是令人眼花繚亂的頓悟或馬拉松。 大眾對科學的認可在很大程度上承認了這種劃分； 例如，諾貝爾獎通常頒發給長期、艱苦的專案（解決蛋白質晶體結構）、似乎是純粹天才的靈感之作的新穎想法（制定狄拉克方程）或積累的工作成果（有機合成）。

但在某種意義上，這兩種科學觀點都是有缺陷的，因為它們都傾向於掩蓋研究過程中經常發生的偶然性、不可預測性、機遇性和非常人性化的過程。 實際上，馬拉松運動員、有靈感的天才以及介於兩者之間的每位科學家都走過了一條曲折的道路，才到達頓悟時刻，這條道路的亮點是錯誤的道路、純粹的運氣、意想不到的障礙，最重要的是，人類的障礙，如小氣的競爭、嫉妒、困惑和誤解。 我認為，一個充分捕捉這些變數的科學故事是研究和發現的真實本質的象徵。 這就是為什麼沃森和克里克發現雙螺旋結構是我在所有科學中最喜歡的故事之一。

這項發現如此吸引人的原因是它確實不符合上述科學進步的傳統脈絡。 在劍橋那些令人興奮的日子裡，在那些戰後陰鬱歲月的黎明時分，沃森和克里克努力工作。 但他們的工作與例如馬克斯·珀魯茨終生致力於解決血紅蛋白結構的攀登高山般的持續努力截然不同。 它也不同於愛因斯坦或玻爾的偉大直覺閃光，儘管直覺被應用於問題——並且被拋棄——很隨意。 這兩位主角都不是他們自己承認對這項發現最重要的學科——化學——的專家。 儘管他們對如何做到這一點有一個粗略的想法，但他們都不真正知道解決這個問題需要什麼。 他們遠非該領域的專家。

而這正是他們成功的關鍵所在。 因為他們缺乏專業知識，並且不真正知道什麼可以解決問題，所以他們嘗試了他們可以使用的所有方法。 他們通往 DNA 的道路是偶然的，經常缺乏方向，總是充滿不確定性。 克里克，一個已經認為自己是三十多歲的“老”研究生的男人，是一位晶體學家。 沃森，一個早熟且不敬的年輕人，十五歲時進入芝加哥大學，一半是遺傳學家，一半是觀鳥者。 與他們的許多同事不同，他們都堅信 DNA 而不是蛋白質是遺傳物質。 但他們都沒有理解 DNA 結構必不可少的化學背景； 將鹼基結合在一起的氫鍵、使磷酸鹽電離並決定其幾何排列的酸鹼化學、允許鹼基以兩種可能形式之一存在的互變異構原理； 一種對保持結構完整至關重要的形式。 但他們是勤奮的學生，他們摸索、詢問、跌跌撞撞，最終成功地走出了這片概念叢林。 他們確實學到了所有重要的化學知識，並且由於克里克，他們已經理解了晶體學。

最重要的是，他們構建了模型。 分子模型現在是生物化學研究的主要內容。 像我這樣的建模者可以在計算機螢幕上操作蛋白質和小分子的誘人三維影像。 但在五十年代，建模還處於早期階段。 具有諷刺意味的是，這項傳統是由這對組合的公認競爭對手、化學家萊納斯·鮑林開創的。 鮑林被廣泛認為是二十世紀最偉大的化學家，他成功地將他的模型構建方法應用於蛋白質結構。 在牛津大學訪問期間，他臥病在床，用紙摺疊並用鉛筆標記原子，以符合從簡單晶體結構衍生的氨基酸的幾何引數。 這種建模與詳細的晶體學測量相結合的最終產品是二十世紀生物化學最偉大的成就之一； α-螺旋和 β-摺疊結構的發現，幾乎是自然界中每種蛋白質的基本結構元素。 後來的模型構建如何導致鮑林在他自己的 DNA 結構中犯了一個令人尷尬的錯誤，該錯誤違反了基本的化學原理，這已成為民間傳說，沃森在他的經典著作《雙螺旋》中以不經意的滿意感敘述了這一點。

模型構建與其說是科學，不如說是藝術。 從本質上講，它包括使用部分理性思維和部分受啟發猜測將來自多個途徑和技術的不完善資料拼湊在一起，然後構建一幅現實圖景——只是一幅圖景——希望這幅圖景與大多數資料一致，並且沒有公然違反重要的部分。 即使在今天，建模也經常受到資料收集者的懷疑，大概是因為它沒有硬性數值資料所具有的真實性。 但資料本身永遠不夠，尤其因為獲取資料的方法本身是不完整的並且容易出錯。 正是透過結合來自各個來源的資訊，人們期望在某種程度上消除這些錯誤或使其變得不重要，從而使來自一個來源的訊號補充其在另一個來源中的缺失，反之亦然。 因此，構建令人滿意的模型通常必然需要理解來自多個領域的資料，每個領域的部分資料都是不完善的。

沃森和克里剋意識到了這一點，但許多同時處理同一問題的同代人卻沒有意識到。 正如沃森在 TED 演講中回憶的那樣，羅莎琳德·富蘭克林和莫里斯·威爾金斯都是優秀的晶體學家，但他們不願使用不完善的資料構建模型。 富蘭克林尤其令人心癢難撓地接近破解 DNA。 另一方面，歐文·查加夫和傑裡·多諾霍都是傑出的化學家，但他們不太欣賞晶體學，也不傾向於構建模型。 沃森和克里克都願意彌補他們對化學的無知，並彌合化學和晶體學這兩個學科之間的資料鴻溝。 透過多諾霍，他們瞭解了鹼基的 酮-烯醇互變異構，這產生了首選的化學形式。 來自查加夫的是關於一種鹼基（嘌呤）與另一種鹼基（嘧啶）的比例恆定的重要資訊； 這些資訊對於確定螺旋雙鏈的互補性質至關重要。 透過羅莎琳德·富蘭克林，他們獲得了——即使在今天仍然引發爭議和不滿的方式——當時存在的關於 DNA 的最佳晶體學資料。

剩下的就是將來自化學和晶體學的這些碎片結合起來，拼湊出宏偉的拼圖。 為此，模型構建至關重要； 由於沃森和克里克願意盡一切努力來解決結構問題，因此他們在待辦事項清單中添加了模型構建。 與富蘭克林和威爾金斯不同，他們毫不猶豫地構建模型，即使這意味著他們只得到了部分正確的答案。 這對組合從少數關鍵事實出發，每個人都擁有這些事實，但其他人都沒有將這些事實視為完整圖景的一部分。 富蘭克林尤其從她細緻的衍射實驗中收集了非常重要的螺旋的一般特徵，但卻未能構建模型，直到最後仍然對螺旋的存在持懷疑態度。 這是一個典型的盲人摸象的例子。

引導沃森和克里克走向應許之地的真相包括來自晶體學和化學的關於 DNA 的零散真理捆綁； 兩個鹼基之間的距離（3.4 Å）、螺旋每圈的距離（34 Å），這反過來表明每圈分佈十個鹼基、螺旋的直徑（20 Å）、查加夫規則表明兩種鹼基的比例相等、亞歷山大·託德關於鹼基、糖和核苷酸之間連線點的工作、多諾霍關於鹼基的首選酮形式的重要建議以及富蘭克林關於 DNA 中的鏈必須沿相反方向延伸的證據。 他們還有另一個重要的工具，這要歸功於克里克早期關於衍射的數學工作。 螺旋衍射理論告訴他們，如果結構實際上是螺旋結構，那麼他們期望得到的衍射圖樣型別。 這種逆向過程——從模型預測預期的衍射引數——是當今 X 射線晶體學家用於解決核糖體等複雜結構的結構精修迭代過程的主要內容。

沃森使用劍橋金屬車間的零件，逐漸積累了一份 DNA 元件的零件清單，並在克里克提供有益建議的同時將它們組裝在一起。 一旦零件到位，這對組合就處於飛行員的位置，飛行員在跑道上擁有每一個路標、旗幟和燈光，為他的完美著陸鋪平道路。 最終產品是明確的、深刻的、優雅的，最重要的是，它掌握了透過互補鹼基配對理解遺傳機制的關鍵。 富蘭克林和威爾金斯從倫敦趕來； 該模型如此令人信服，以至於即使富蘭克林也欣然同意它一定是正確的。 任何看到該模型的人無疑都會呼應沃森和克里克的觀點：“如此美麗的結構必定存在”。

在某種意義上，DNA 結構的發現很容易； 正如馬克斯·珀魯茨曾經說過的那樣，與蛋白質中固有的受控但曲折的不對稱性相比，由於結構的對稱性，它提出的技術挑戰大大減輕了。 然而，正是沃森和克里克而不是其他人做出了這一發現，他們的成就為了解獨特的科學風格的要素提供了深刻見解。 他們並不缺乏智慧，但僅憑智慧是無濟於事的，而且無論如何都不乏智慧； 珀魯茨、富蘭克林、查加夫和鮑林都是傑出的科學家，原則上他們本可以破解生命的秘密，而生命的秘密是其發現者那天在鷹酒吧自豪地吹噓的。 但這些人所缺乏的，沃森和克里克卻擁有的，是探索、審問、承認無知、搜尋所有可能的來源並最終將線索聯絡在一起的動力。 這組特質也使他們成為該領域的外行，試圖理解化學難題的非化學家； 在某種意義上，他們似乎是從天而降。 但正因為他們是外行，他們才相對沒有偏見。 他們的個性使他們成為格格不入的人和試圖擾亂既定秩序的暴發戶。 然後是他們之間著名的不敬； 克里克曾經說過，禮貌扼殺科學。 所有這些個人品質當然有所幫助，但沒有一種品質比得上活潑的開放思想，這種開放思想仍然受到毫不留情的嚴謹性、要求和使用來自各個方面的證據的能力的制約，同時始終將其限制在合理的範圍內； 這種方法幾乎自然而然地導致了模型構建。 開放的思想也掩蓋了一種無畏精神，這種無畏精神並沒有被資料的不完善性和有時似乎隱約可見的無法克服的挑戰嚇倒。

這就是他們做到這一點的方式； 即使在資料不完整的情況下，也要透過質疑、探索、推測和模型構建，並透過無所畏懼地使用他們可以使用的每種工具和想法。 隨著我們接近二十世紀日益複雜的生物學問題，這是我們應該牢記的教訓。 有時，當您不知道哪種方法可以解決問題時，您可以嘗試所有方法，始終將它們限制在已知的科學原理之內。 理查德·費曼曾經將科學進步定義為“緊身衣中的想象力”，他可能說的就是雙螺旋結構。