本文發表於《大眾科學》的前部落格網路,反映了作者的觀點,不一定反映《大眾科學》的觀點
這是使成為科學家值得付出每一滴汗水、辛勞和淚水的時刻之一。
幾年前,我們設計了一些分子,這些分子破壞了兩種參與癌症的蛋白質之間的相互作用。製造像這樣的藥物很像找出合適的木塊,將其楔入門鉸鏈中的特定位置以阻止門關閉。由於沒有已發表的兩種蛋白質相互作用的結構,我們不知道我們的化合物結合的介面的精確位置。因此,我們像盲人摸象一樣工作,隨意製造分子,從我們在生物測定中看到的活性趨勢中獲得一些方向。在這裡新增一個氮,在那裡取出一個氧;這就是我們真正能做的全部。最終,我們找到了分子運動部件的正確組合,它們不僅緊密結合蛋白質-蛋白質介面,而且在小鼠中也顯示出良好的特性。在沒有實驗蛋白質結構資料的情況下,我做了大多數科學家所做的事情,建立了一個模型,說明我認為我們最成功的化合物是如何與蛋白質相互作用的。我在專案中的角色就此結束。
我畢業了,做了博士後,開始了一份新工作,並與該專案失去了聯絡,只是偶爾從我的導師、朋友和合作者那裡得到一些更新。
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然後今天,幾年後,蛋白質的結構出來了。蛋白質資料庫(PDB)是科學界獲取新蛋白質結構的首要來源,其中大多數結構是透過普遍存在的X射線衍射技術獲得的。截至今天,超過50,000個各種可想象的蛋白質結構已存入該資源。您可以將這些結構的三維座標下載到您的計算機上,並可以使用圖形程式進行操作。即使是粗略的檢視也能清楚地瞭解自然界分子結構的 beauty 和驚人的多樣性。存在各種形狀和大小的蛋白質,參與每一種重要的生命過程,在生物體中服務於每一種可以想象到的功能。只需看看 PDB 就可以找到進化宏偉設計的證據。
當蛋白質資料庫釋出我們蛋白質的結構時,我興高采烈地下載了它,並放大了兩種蛋白質之間精確的相互作用。蛋白質之間的相互作用很像一對戀人手牽著手。即使只有手在接觸,身體和心靈的其他部分對於協調一致的行動和思考、微妙的心理曲折、吸引力和排斥力的微妙法則都是必要的,這些法則導致了一種互動,其意義遠不止直接可見的。同樣,當涉及到兩種蛋白質相互作用時,即使實際相互作用的部分可能很小,蛋白質的其餘部分對於將它們固定到位、將它們相互推動以及促進它們以關鍵相互作用(如氫鍵和靜電連線)的形式結合至關重要。說到戀人,水分子扮演著特殊的角色,它們就像初次約會的伴侶,引導伴侶走向彼此,然後謹慎地離開,加入周圍環境中的同伴。
我所看到的讓我驚歎不已。首先,這組相互作用的蛋白質非常美麗。它很像在看一部新寫的莫扎特交響曲。每一個原子和水分子都有其目的,每一根鍵和相互作用都有其節奏,每一個環的曲線、每一個α螺旋的轉彎、每一個β摺疊的蜿蜒褶皺都有一種優雅而又刻意的精緻。這是美感和實用性的完美結合。
該結構包含恰到好處數量的相互作用部分,不多也不少。只是這一次作曲家是自然,指揮家是進化。看著這個結構,你禁不住感到自然掀起了她偉大面紗的一角,讓你敬畏和欣賞地凝視著這座宏偉的建築。
但其次——這讓我不寒而慄——我意識到我們設計的分子正在破壞和重塑兩種蛋白質彼此協商的最重要的相互作用精確地。就像分子夥伴之間的舞蹈經過精心編排一樣,卻是一些卑微的人類使用他們原始的經典計算機和粗糙的實驗室技術設法用一個微小的分子信使取代了其中一個夥伴。而且我們做得如此之好,以至於另一個夥伴甚至沒有注意到。無論進化有什麼想法,我們創造了一個足以勝任這項任務的替代品。
正是這些時刻使成為科學家值得每一刻。正是這種不僅能夠瞥見大自然的財富,而且能夠用你自己的財富來豐富它們的感覺,讓你每天都想起床。但是,為了避免我們認為這是一個感到優越的理由,我們應該停下來思考。因為只有透過進化的宏偉機器,我們才獲得了能夠解開同一宏偉機器運作方式的頭腦。如果不是數十億年來無數蛋白質-蛋白質相互作用的演進,我們就永遠不會出現在這裡,首先弄清楚如何研究和取代這些相互作用。
因此,我懷著深深的感激之情而不是優越感來看待大自然的饋贈。我說的次數不夠,但今天我感到感激和謙卑,能夠成為一名科學家,被賦予特權,能夠坐在宇宙中我簡陋的小角落裡,陶醉於自然界宏大表演中的一個樂章。並能夠為交響曲新增我自己的微小音符。