本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
昨天，我寫了一篇博文，內容是關於多才多藝的化學家喬治·懷特塞茲的一個觀點，他敦促化學家們拓寬他們學科的邊界，思考宏大的問題。但這篇文章促使我更多地思考一個我（以及我相信其他化學家）經常思考的問題：化學的下一個重大挑戰是什麼？
當我提出這個問題時，我並不一定在思考像能源、生物技術或食品生產等特定領域。相反，我正在思考化學面臨的下一個傑出的哲學問題。我所說的哲學問題，並不是指只有空想家才會擔心的抽象目標。一個領域的哲學問題是指在最一般的意義上定義該領域重大問題的問題。對於物理學家來說，它可能是理解宇宙的起源，對於生物學家來說，它可能是生命的起源。這些問題也可以是狹義定義的問題，但它們仍然擴充套件了一個領域的理解和範圍；例如，在二十世紀早期，物理學家們正努力理解原子光譜，這最終對量子理論的發展非常重要。同樣重要的是要注意，一個領域的哲學問題會隨著時間的推移而變化，這也是化學家應該意識到它們的原因之一；你想要與時俱進。如果你是十六世紀的“化學家”，那麼最大的問題是嬗變。在十九世紀，當化學最終用元素和分子的語言來描述時，最大的問題變成了分子組成，即原子排列的形式。
合成不再是化學領域傑出的普遍問題
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當我思考化學面臨的下一個哲學問題時，我也感到一種沮喪。那是因為我越來越覺得，化學家在不久的將來要面對的偉大哲學問題，絕對不是他們將在始終使化學獨一無二的普遍活動中找到答案的問題：合成。一直以來，使化學與眾不同的是它製造前所未有的新分子的能力。透過這項活動，化學在提高我們的生活質量方面發揮了核心作用。
關鍵是，合成是二十世紀偉大的哲學問題，而不是二十一世紀。現在我當然不是說，即使在今天，合成一個具有五十個可旋轉鍵和二十個手性中心的複雜天然產物也是一項微不足道的任務。我也不是說，合成將不再是為人類最緊迫的問題（如疾病或能源）提供解決方案的富有成效的來源；作為一種工具，合成的重要性將依然不減。我所說的是，普遍的合成問題在智力層面上已經得到解決（順便說一句，這與許多部落格上看到的對全合成普遍悲觀的看法是一致的。）
普遍的合成問題在 30 年代是未解決的。在 50 年代也是未解決的。然後羅伯特·伯恩斯·伍德沃德出現了。伍德沃德是一位魔法師，他製造的分子的結構曾令人難以置信。他當然有前輩，但正是伍德沃德透過證明人們可以應用物理有機化學、構象分析和光譜學的眾所周知的原理來基本上合成任何分子，從而解決了普遍的問題。他提供了明確的原理證明。之後所需要的就是足夠的時間、精力和人力。如果化學是計算機科學，那麼伍德沃德可以被說成是創造了一個圖靈機的版本，一個通用的公式，它可以讓你合成任何複雜分子的結構，只要你有足夠的 NIH 資金和廉價的博士後填補具體的空白。每一位在伍德沃德之後出現的合成化學家，實際上都開發了他或她自己特殊版本的伍德沃德配方。他們可能製造了新款汽車，但他們的法拉利、保時捷和賓利——儘管它們優雅而令人印象深刻——是伍德沃德及其前輩發明的內燃機和裝配線的邏輯延伸。
在我自己專門從事環肽、大環化合物和其他複雜生物活性分子的生物技術小公司中，我很容易看到普遍的合成問題是如何解決的。該公司為該領域的本科生提供了一個充滿活力的實習計劃。對我來說，最引人注目的是看到實習生們能夠多麼迅速地掌握合成方案。在開始在實驗室工作一個月左右的時間裡，他們就開始像擁有博士學位的化學家一樣專業和高效地生產這些化合物。關鍵是，合成一個具有五個立體中心的 16 元環不僅已成為一項常規的、高通量的任務，而且還是一個初學者在一個月內就能掌握的事情。這種合成可能在二十年前很容易讓研究生感到困惑，並佔據他或她博士專案的大部分時間。底線是，我們化學家現在必須面對一個令人不安的事實：合成中仍然有很多意想不到的驚喜可以被發現，但普遍的問題現在已經得到解決，化學合成作為其他學科工具的化身現在基本上已經完成。
功能設計和能量學現在是化學領域傑出的普遍問題
因此，如果合成不再是普遍的問題，那麼什麼是呢？我自己的藥物化學和分子建模領域提供了一個很好的例子。使用常規技術合成高度複雜的藥物分子可能很容易，但即使在現在，也不可能計算出任意簡單的小分子與任意蛋白質結合的自由能。根本沒有通用的公式，沒有可以做到這一點的圖靈機。當然，在特定情況下，問題可以得到解決，但普遍的解決方案似乎還遙遙無期。不僅問題在實踐中未解決，而且在原則上也未解決。當然，我們建模者已經說了二十多年，我們一直無法計算熵，也無法解釋緊密結合的水分子。但這些大多是方便的問題，當闡明這些問題時，會讓我們感到更滿意。在解決這些問題和其他問題方面當然取得了一些令人印象深刻的進展，但事實是，在計算結合自由能方面，我們今天仍然處於 1983 年的水平。因此，是的，任何系統的自由能計算當然是化學家應該關注的一個普遍問題。
但這裡有一個我真正想談論的更大的挑戰：我們化學家在設計結構方面非常出色，但在設計功能方面卻做得非常糟糕。我們當然確定了數千種工業和生物化合物的功能，但在設計功能方面，我們仍然在黑暗中摸索。以下是一些例子：透過組合技術，我們現在可以合成我們想要與特定病毒或分子結合的抗體，但我們必須採用組合、蠻力方法這一事實意味著我們仍然無法從頭開始設計具有所需功能的單個抗體（順便說一句，這個問題包含了計算抗原-抗體結合自由能的問題）。或者考慮太陽能電池。固態和無機化學家已經開發了一系列令人印象深刻的方法來合成和表徵各種可以用作更高效太陽能材料的材料。但仍然很難概括地闡述具有特定性質的太陽能材料的設計原則。事實上，我會說，快速製造分子的能力甚至阻礙了人們思考通用設計原則的能力。當你可以簡單地透過蠻力嘗試所有組合時，誰還願意費力設計一個特定的案例呢？
我並沒有否定化學家的獨創性——也沒有反駁“不擇手段解決問題”的信念——但我確實認為，化學家們在熱衷於完善合成藝術的同時，忽略了從頭設計藝術。另一個例子是自組裝，這種現象存在於從洗滌劑作用到生命起源的一切事物中。今天，我們可以研究各種有機和無機材料在各種條件下的自組裝，但我們仍然沒有弄清楚這些規則——無論是計算規則還是實驗規則——這些規則將允許我們指定多個相互作用夥伴之間的力，以便這些夥伴在測試管中聚集在一起時，能夠以所需的幾何形狀組裝起來。理想情況下，我們想要的是能夠提出一個零件清單以及它們之間精確的關係，這將使我們能夠根據功能預測最終產品。這類似於建築師所做的事情，當他將零件清單放在一起時，不僅可以讓他預測建築物的結構，還可以預測建築物中空氣和陽光的相互作用。
我不知道我們能做些什麼來解決這個普遍的設計問題，但肯定有一些有希望的途徑。更好地理解理論當然是其中之一。事實是，當涉及到估計分子間相互作用時，統計熱力學和量子力學理論原則上確實提供了一個完整的框架。不幸的是，這些理論通常計算量太大，無法應用於絕大多數情況，但如果我們瞭解哪些近似適用於哪種系統，我們仍然可以取得進展。在心理上，我確實認為必須普遍推動從合成轉向廣泛理解功能。合成仍然統治著化學科學，這是有充分理由的；它是使化學在科學中獨一無二的原因。但這通常也使得合成化學家對構象、超分子相互作用和生物學的（當之無愧的）魅力免疫。只有當合成化學家無縫地將自己融入到他們日常工作的最後階段時，他們才能更好地理解合成是一種提煉通用設計原則的機會。讓合成化學家與物理生物化學家、結構工程師、光子學專家互動；讓他或她透過功能而不是結構的要求來看待合成。懷特塞茲說化學家需要拓寬視野是正確的，但另一種解釋他的說法的方式是要求其他科學家將他們的思想引導到合成中，形成一個反饋過程。作為化學家，我們已經掌握了結構，但掌握設計將給我們帶來無限的回報，並將有助於使世界變得更美好。