生物學中的物理學家；以及基因組時代的其它怪癖

本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點

利奧·西拉德——才華橫溢、四處奔波的匈牙利物理學家，酒店大堂的常客，無與倫比的預言家——在1933年於倫敦一個紅綠燈路口走下路沿時，首次領悟到核鏈式反應的含義。西拉德有很多值得稱道的成就；他不僅與恩里科·費米一起為首個核反應堆申請了專利，而且他還敦促他的老朋友阿爾伯特·愛因斯坦給富蘭克林·羅斯福寫了一封著名的信，而且還在1945年戰爭結束時試圖簽署另一封信；這封信敦促美國在日本面前展示核武器，然後再無可挽回地跨越底線。西拉德成功地簽署了第一封信，但在他的第二個目標上失敗了。

戰爭結束後，西拉德部分地厭惡了他摯愛的物理學被殘酷地利用，於是他離開了專業物理學領域，去探索新的領域——就他而言，是生物學。但是，除了導致他轉行的道德厭惡之外，還有一個更務實的原因。正如西拉德所說，這是一個在物理學領域需要一年才能發現新事物，但在生物學領域只需一天就能發現新事物的時代。

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這種情感驅使許多物理學家進入生物學領域，而這種人才流失極大地惠及了生物科學。與基本理論基礎在戰爭結束時已經成熟的物理學相比，生物學是未知的領域。生物學的情況類似於量子理論發明後物理學的鼎盛時期，正如保羅·狄拉克所打趣的那樣，“即使是二流的物理學家也能做出一流的發現”。物理學家充分利用了這種情況。自西拉德以來，生物學，特別是分子生物學，因物理學家的存在而大大豐富。今天，任何想要考慮從事生物學研究的物理學學生都站在包括西拉德、埃爾溫·薛定諤、弗朗西斯·克里克、沃爾特·吉爾伯特以及最近的文卡特拉曼·拉馬克裡希南在內的傑出前輩的肩膀上。

是什麼吸引物理學家進入生物學領域？為什麼他們在生物學領域做出了異乎尋常的成功貢獻？理解生命的魅力當然是一個激勵因素，它也吸引了其他型別的科學家。埃爾溫·薛定諤的小書《生命是什麼？》推動了包括吉姆·沃森和弗朗西斯·克里克在內的許多人進入遺傳學領域，就是一個例子。然後，還有將一個極其複雜的系統簡化為構成部分的機會，這是物理學家自希臘時代以來就擅長的一門藝術。生物學，尤其是大腦，是終極的複雜系統，物理學家們很想應用他們的還原論方法來解開這種複雜性。第三，物理學傢俱有實際優勢；他們有能力應用諸如X射線衍射之類的實驗工具和包括數學和統計工具在內的定量推理來理解生物資料。

正是這第三個原因導致了不僅是物理學家，還有其他定量科學家，包括統計學家和計算機科學家，大量湧入生物學領域。生物資訊學和計算生物學領域的快速發展導致對具有定量技能來分析大量資料的科學家的巨大需求。數學背景為這項工作帶來了寶貴的技能，定量、資料驅動的科學家在基因組學領域蓬勃發展。埃裡克·蘭德例如，他在牛津大學獲得了數學博士學位，然後在理解大腦的誘人目標的驅動下，轉而研究生物學。癌症遺傳學家伯特·沃格爾斯坦也具有數學背景。當我們欣賞人類基因組的破解時，我們都熟悉克雷格·文特爾、弗朗西斯·柯林斯和詹姆斯·沃森等名字，但我們需要同樣關注計算機科學家，沒有他們，處理和組合來自測序的大量資料將是不可能的。毫無疑問，繼70年代主要由化學驅動的遺傳學革命之後，該領域的第二次革命是由資料處理實現的。

那麼未來會怎樣呢？“資料科學家”的崛起導致了蓬勃發展的系統生物學領域，這個流行詞似乎比其實際理解更為流行。系統生物學試圖使用圖論和網路分析等工具將不同型別的生物資料整合到一個宏大的圖景中。它有望為我們提供前所未有的生物學全域性檢視。也許，物理學家認為，我們將擁有一個生物學的理論框架，就像量子理論對化學所做的那樣。

湧現與系統生物學：微妙的搭配

然而，即使我們品味著這些更高級別生物學方法的成果，我們也必須敏銳地意識到它們的缺陷。物理學家生物學觀點的一個基本真理是，它深深植根於還原論。還原論是現代科學的偉大遺產，它在二十世紀量子力學和分子生物學的兩次科學革命中達到頂峰。還原論的實際影響怎麼強調都不為過。然而，當我們處理二十一世紀生物學中的突出問題時，我們開始意識到還原論的侷限性。還原論的偉大解藥是湧現，這是一種使複雜系統無法還原為各部分之和的屬性。1972年，諾貝爾獎獲得者物理學家菲利普·安德森發表了一篇具有深遠影響的文章，名為《更多是不同的》，探討了“低級別”現象無法預測其“高級別”表現的能力。

大腦是湧現現象的傑出例子。許多科學家認為，神經科學將成為二十一世紀的分子生物學。歷史上第一次，部分地透過重組DNA技術，部分地由於功能性MRI等最先進的成像技術，我們正處於在關於大腦的重大發現的邊緣；難怪弗朗西斯·克里克晚年轉向了神經科學。但是，大腦提出了與超導體或DNA晶體所提出的挑戰非常不同的挑戰。大腦是一個高度分層和模組化的結構，具有多個相互依賴但又截然不同的組織層次。從神經元的基本水平，我們前進到行為非常不同的神經元和神經膠質細胞的集合，再到專門負責語言、記憶和其他任務的中心，直至整個大腦。當我們沿著這個複雜性的階梯向上移動時，湧現特徵在每個層面上都會出現，其行為不能僅僅從單個神經元的行為中推斷出來。

這個問題普遍阻礙了系統生物學。近年來，對系統生物學最有見地的批評之一來自悉尼·布倫納，他是分子生物學的奠基人之一，他在《皇家學會哲學彙刊》上發表的2010年文章，題為《序列與後果》，對於那些認為系統生物學的勝利指日可待的人來說，應該是必讀的。在他的文章中，布倫納擊中了系統生物學目標的核心。在提醒我們系統方法旨在生成活體系統的可行模型之後，布倫納繼續說道

“儘管支持者似乎沒有意識到這一點，但系統生物學的聲稱是，它可以透過從觀察系統的行為中推匯出系統如何工作的模型來解決生理學的逆問題。眾所周知，逆問題只能在非常特定的條件下才能解決。逆問題的一個很好的例子是從晶體的X射線衍射圖樣中推匯出分子的結構……對於像細胞功能這樣的任何複雜系統，潛在模型的宇宙都具有非常大的維度，並且在沒有任何系統理論的情況下，沒有指導來約束模型的選擇。”

布倫納所說的是，每個系統生物學專案本質上都會產生一個模型，一個試圖從實驗資料中推斷現實問題的模型。然而，模型不是現實；它是從零碎資料構建的不完美的現實圖景。因此——必須強調這一點——它只是現實的一種表示。其他模型可能滿足相同的實驗約束，並且對於像細胞和大腦這樣具有數千個運動部件的系統，模型的數量是天文數字般的巨大。此外，生物學測量中的資料通常是嘈雜的，具有較大的誤差範圍，這進一步複雜化了它的使用。這使系統生物學陷入了布倫納指出的經典逆問題的困境，並且像其他逆問題一樣，您找到的解決方案可能只是不斷擴充套件的解決方案宇宙中的一個，其中許多解決方案可能比您擁有的解決方案更好。這意味著，雖然從系統生物學派生的模型可能是有用的——而且這通常是使用它們的充分條件——但它們很可能遺漏了系統的某些重要特徵。

布倫納避免不完善系統建模的後遺症的補救措施是使用上個世紀左右從經典生物化學和遺傳學中收集的技術。從某種意義上說，系統生物學並不是什麼新鮮事物；正如布倫納尖刻地指出，“系統生物學有一個被淡化的版本，它所做的只不過是給生理學，即功能研究，以及現代實驗形式的實踐賦予了一個新名稱，這種實踐至少從十七世紀的皇家學會開始就一直在進行”。仔細檢查生物體的突變株，測量蛋白質與激素、神經遞質和藥物等小分子的相互作用，以及觀察已知基因型擾動引起的表型變化，仍然是得出關於分子尺度上生命系統行為結論的久經考驗的方法。

基因組學與藥物發現：輕柔前行

那些對他們所說的過度依賴基因組學的疾病治療方法持批評態度的人也呼應了這種觀點。一個特別頭腦清醒的觀點來自格里·希格斯，他在2004年先見之明地寫了一篇題為“分子遺傳學：藥物發現的皇帝新裝”的文章。希格斯批評了用於發現新療法的所有基因組工具，從“高通量、低質量的序列資料”到轉基因細胞系，這些細胞系可能會對正常生理條件下的分子相互作用產生誤導性的印象。希格斯指出了過去五十年中發現的許多成功藥物，這些藥物是使用經典藥理學和生物化學工具發現的；其中包括由格特魯德·埃利恩和詹姆斯·布萊克基於簡單的生理學測定法開發的暢銷諾貝爾獎獲獎藥物。希格斯的觀點是，基因組學藥物方法有可能變得過於還原論和狹隘，通常依賴於與整個系統脫鉤的孤立系統和人工構建體。他的處方不是丟棄這些無疑可以提供重要見解的工具，而是用更古老和經過驗證的生理學實驗來補充它們。

所有這些是否意味著系統生物學和基因組學在引導我們發現新藥方面毫無用處？完全不是。毫無疑問，基因組學方法在實現受控實驗方面非常有用。例如，系統生物學家勒羅伊·胡德指出，選擇性基因沉默如何使我們能夠區分藥物的副作用和有益作用。但是希格斯、布倫納和其他人正在向我們強調的是，我們不應該讓基因組學成為藥物發現的最終目標。基因組學應該僅作為審慎選擇的技術組合的一部分來使用，包括用於詢問生命系統功能的經典技術。這更普遍地適用於基於物理學和系統生物學的方法。

也許我們需要戒除的真正問題是“物理學嫉妒”；正如物理學家出身的金融建模師伊曼紐爾·德曼提醒我們的那樣，“就像物理學家一樣，我們希望發現三條定律來控制我們系統中百分之九十九的複雜性。但我們更有可能發現九十九條定律來解釋我們系統中百分之三的複雜性”。這是一個很好的起點。

這篇文章最初發表於諾貝爾周對話網站。諾貝爾周對話是12月9日在斯德哥爾摩諾貝爾周之際舉行的特別研討會。