本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
從構思到上市，藥物研發是科學和人類事業中最冒險、最困難和最昂貴的活動之一，通常需要長達十年的努力以及 10 億到 50 億美元的資金投入。而且，每一步的失敗機率都比幾乎任何其他複雜的科學或技術事業都要高，包括將人類送上月球、設計超級計算機或建造世界最高的摩天大樓；正如一篇文章所說，“相比之下，石油勘探者是穩操勝券”。這主要是因為，與複雜的工程或技術專案不同，即使是藥物發現的基礎知識——從簡單地將藥物送入細胞到預防副作用——也尚未被充分理解，每一步在很大程度上都是對未知的探索。我們不僅僅是在與成本和複雜性作鬥爭，我們還在與純粹的無知作鬥爭。最終，新藥的創造——無論科學家是否願意承認——在很大程度上是運氣使然。
考慮到藥物發現中驚人的不確定性和失敗率，有時我們擁有針對心臟病和癌症等嚴重疾病的有效藥物似乎是奇蹟。但在我們能夠宣告戰勝重大疾病之前，還有很長的路要走，而實現這一目標的關鍵步驟之一是瞭解新的途徑並採取新的科學策略，透過這些策略我們可以根除疾病。不幸的是，過去幾十年藥物發現科學家所採取的首要策略是相同的——識別出導致身體正常功能崩潰的蛋白質，然後發現一種小分子——一種“抑制劑”——可以阻止這種蛋白質，本質上是在工作中丟擲扳手。這種策略非常成功，幾乎每一種重要的藥物，從阿司匹林到立普妥，都是這樣起作用的，但從調節生物系統的角度來看，它只代表了眾多策略中的一種，實際上只是冰山一角。
更難做到，也是科學家們花費數十年努力試圖弄清楚的事情，是增強或改變蛋白質的功能，而不是簡單地阻止它。就像生活中的許多其他事情一樣，破壞某物遠比修復它容易得多。那裡存在著一個等待被開發的可能性宇宙，但到目前為止，我們只是觸及了表面。
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這就是 Vertex Pharmaceuticals 公司治療囊性纖維化根本原因的聯合用藥的最新訊息傳來時讓人耳目一新的原因。這既是創新藥物研究的勝利，也是基因組學時代的勝利，基因組學時代幫助確定了囊性纖維化的關鍵基因。在製藥公司經常因生產“me too”療法，然後大肆營銷以提高利潤而受到抨擊的時代，這裡有一種真正突破性的藥物，它透過一種全新的機制發揮作用。囊性纖維化影響著約 30,000 名美國人和全球 75,000 名患者，到目前為止，在針對根本原因的療法方面，實際上是無法治癒的。它的特徵是肺部粘液積聚，導致呼吸困難和致命感染的風險；許多囊性纖維化患者英年早逝，痛苦不堪。到目前為止，大多數囊性纖維化治療都是對症治療，範圍從複雜的酶療法到更原始但有些有效的措施，例如肺部物理震盪。它們的作用只是延緩災難，而不是阻止災難。
Vertex 在尋找該疾病的潛在療法時採取了完全不同的策略，這種策略對於經驗豐富的藥物發現科學家來說可能似乎是不可能的。他們決定專注於囊性纖維化中的一種關鍵蛋白，稱為囊性纖維化跨膜電導調節器 (CFTR)，它負責將氯離子輸送到肺部和從肺部輸送出來。CFTR 是一種離子通道，本質上充當一系列孔隙，調節肺部的液體平衡並調節生理環境。囊性纖維化患者天生攜帶 CFTR 蛋白的多種突變，這些突變會導致蛋白質功能崩潰。這種崩潰可以透過多種方式表現出來。例如，它可能涉及蛋白質的錯誤摺疊、未能將其運輸到肺表面或未能使其將氯離子在肺部內外穿梭。
已知有數百種突變影響 CFTR，但其中兩種特別突出。一種稱為 G551D（其中氨基酸甘氨酸突變為天冬氨酸），導致蛋白質正確到達細胞表面，但阻礙了其運輸氯離子的能力。另一種稱為 F508del（其中氨基酸苯丙氨酸被刪除），只是阻止蛋白質正確摺疊並運輸到表面。Vertex 決定解決這兩個問題。他們的努力不僅展示了高質量的科學，也展示了利用稀缺資源治療被忽視的小患者群體的可能性；在這項工作中，他們得到了囊性纖維化基金會的慷慨資助。
2012 年，該公司推出了一種名為 Kalydeco (ivacaftor) 的藥物，解決了第一個問題；它與 CFTR 結合，調整其結構和功能，使其能夠有效地開始來回關閉氯離子。它的作用有點像人行道的梁支撐，以前無法順利運送行人；在那個類比中，Kalydeco 弄直了人行道，清除了其內部通道，並使穿過它變得容易得多。在技術術語中，Kalydeco 被稱為“增強劑”。
當獲得批准時，它已被認為是突破性的，並且對患者的生活方式產生了重大影響；以前只能活到 40 歲，不得不長時間住院，發現很難進行鍛鍊等基本功能的人們，現在能夠走路、跑步、鍛鍊身體，並與家人和朋友共度美好時光。有來自患者的熱情洋溢的證詞，他們感覺自己被賦予了新的生命。這可以被認為是囊性纖維化患者“生活質量提高”的最佳定義，也是生物醫學科學家和醫生可以渴望實現的最高理想之一。
然而，Kalydeco 的問題在於，它糾正的 G551D 突變僅存在於 4% 的囊性纖維化患者中。這不僅意味著該藥物的益處將僅限於一小部分患者群體，而且為了補償發現和開發成本，該藥物的價格必須定得非常高，事實上也確實如此。每年 300,000 美元的價格使其成為最昂貴的藥物之一，儘管是保險公司和政府在為此付費；事實上，Vertex 提出向任何負擔不起該藥物的人免費提供該藥物。保險公司的邏輯是，支付藥物費用仍然比支付囊性纖維化患者以前不得不經歷的長期住院治療和其他權宜之計的費用要便宜。
Vertex 的最新藥物解決了一些這些問題，包括財務和醫療問題。這種名為 lumacaftor 的新藥解決了第二個問題，即正確摺疊蛋白質並將其運輸到肺表面；在技術術語中，它是一種“矯正劑”。這是一項非常難以為藥物設計的功能；如前所述，設計一種藥物來簡單地阻止蛋白質比幫助它正常運作要容易得多。從科學的角度來看，lumacaftor 比 ivacaftor 更是一項巨大的勝利。關於 lumacaftor 最棒的事情是，它針對的突變存在於比 ivacaftor 大得多的患者群體中，即 50% 而不是 4%。因此，聯合療法的成本實際上有可能低於單獨使用 ivacaftor 的成本。它仍然不便宜，但考慮到其同類首創的性質和生活質量的突破性改善，這是一筆非常划算的交易。如果這些療法針對更大的群體，其價格仍有下降的空間。
ivacaftor/lumacaftor 的 Vertex 組合預示著疾病治療的新時代。這個故事的最大資訊是，仍然存在非常有吸引力且具有挑戰性的機會來發現和開發真正新型的藥物，用於透過迄今為止尚未探索的機制治療頑疾。從科學的角度來看，開發增強劑和矯正劑而不是僅僅開發抑制劑的可能性為科學家和醫生開闢了一個全新的蛋白質修復療法世界。鑑於人體中參與健康和疾病的蛋白質數量龐大，毫無疑問，可能性是驚人的。藥物發現比登月更難，但正如這個故事告訴我們的那樣，當偶爾，僅僅是偶爾，我們發現我們實際上可以瞄準木星時，希望就會在地平線上出現。