本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
在我的分子建模和藥物發現專業領域，我常常覺得自己像一個探險家，帶著一張非常粗略的地圖，來到了一個新大陸的海岸。在這片大陸上有無數的奇蹟等待被發現，地圖當然也指明瞭一個可以取得成果的方向，但探險家無法真正聲稱擁有他知道存在於洞穴底部的寶藏。他知道它在那裡，甚至可以偶爾瞥見它，但他無法將其全部握在手中，聞到它的氣味，讓他的贊助人公爵將其鎖在他嚴密 guarded 的金庫中。這大致就是當我試圖模擬藥物分子和蛋白質的行為時的感受。
聽到來自其他學科的實驗學家，甚至建模者自己抱怨該學科令人不滿意的現狀，這並不罕見，而且理由充分。原因也並非完全是新的：這些技術是基於對分子水平上覆雜生物系統行為的不完全理解。這些技術是基於有限的訓練集進行引數化的，因此不具有普遍適用性。這些技術在解釋方面比預測方面做得更好（這是一個有效的觀點，儘管很容易忘記解釋與預測在科學中同等重要）。
對於這些批評中的大多數，我和我的兄弟們都認罪；沒有什麼比知情的批評更能促進一個領域的發展了。但對於這些批評，我也有一些回應，其中最重要的是一個經常被低估的回應：在科學革命的尺度上，計算化學和分子建模是新興領域，才剛剛從理解的繭中 emerging。或者，更簡潔地說，再給它一些時間。
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這似乎是一個微不足道的觀點，但這是一個重要的觀點，值得深思。將一個科學學科從一塊未拋光的、粗糙的準寶石變成 Kohinoor 鑽石需要時間。為了強調這一點，我想將分子建模（一門新興科學）的狀態與物理學（也許是最成熟的科學）進行比較。如今，物理學已確立其作為我們所知的最精確和最先進的科學的地位。它已經繪製了從宇宙最大尺度的最宏偉範圍到原子內部虛擬粒子的產生在最小尺度的一切。物理學中計算和實驗的準確性都令人難以置信；一方面，我們可以使用量子電動力學 (QED) 計算電子的磁矩到小數點後十六位，另一方面，我們可以使用超靈敏裝置測量相同的引數到相同的精度。
但想想我們花了多長時間才達到這個目標。現代物理學作為一個正式的學科，可以被認為始於 17 世紀中葉的艾薩克·牛頓。牛頓出生於 1642 年。QED 大約在 1952 年或大約 300 年後成熟。因此，物理學從發展其基本的數學工具到從第一性原理推匯出電子的磁矩，達到驚人的精度，大約花了 300 年的時間。這是一個漫長的成熟期。
將此與計算化學進行對比，計算化學是二戰後從量子力學之樹中衍生出來的一門學科。該學科在藥物和材料等複雜分子實體中的應用甚至更晚近，在 20 世紀 80 年代才開始興起。那是三十年前的事了。30 年與 300 年相比，難怪物理學如此高度發達，而分子建模仍在學習如何走路。這就像在 1700 年批評物理學無法將火箭發射到月球一樣。更直接的建模比較是與合成化學學科進行比較，合成化學是藥物發現的主要支柱，現在能夠按需合成幾乎任何分子。合成化學大致始於 1828 年，當時德國化學家弗里德里希·維勒首次用簡單的無機化合物合成了尿素。合成化學成熟也經歷了近兩百年的時間。
但這不僅僅是一個學科成熟所需的時間；還有所有輔助科學的發展，這些科學在一個學科的演變中起著至關重要的作用，使其最終成為可能。再次考慮一下物理學在 1950 年代的成熟狀態。在達到這個階段之前，物理學需要來自其他學科的關鍵投入，包括工程學、電子學和化學。如果沒有云室和蓋革計數器，沒有迴旋加速器和雷射器，沒有高質量的陶瓷和聚合物，物理學將會在哪裡？關鍵在於，沒有哪個科學是孤立的島嶼，一個特定領域的成熟需要許多其他領域的成熟。數學的重大發展也是如此——多元微積分、李群理論、拓撲學——這些都使現代物理學的進步成為可能。類似地，如果沒有 核磁共振波譜學和 X 射線衍射提供確定分子結構的方法，合成化學也不可能實現。
分子建模也受到來自其他科學的類似輸入的制約。模擬真正在 80 年代和 90 年代隨著計算機軟體和硬體的快速發展而興起；在此之前，化學家和物理學家不得不提出巧妙的理論演算法來計算分子的性質，僅僅是因為他們無法獲得適當的火力。現在考慮一下建模依賴於哪些其他學科——最值得注意的是化學。如果沒有化學家能夠快速製造分子並提供可靠的資料庫以及預測性實驗，建模者將無法驗證他們的模型。基因組學、分子生物學、同步加速器光源和資料處理計算機軟體所催生的蛋白質晶體結構的爆炸式增長也極大地推動了建模的發展。資料庫、資料探勘方法和整個資訊學基礎設施的發展也真正促進了建模的增長。甚至可以毫不誇張地說，分子建模最終是我們操縱元素矽並以超純形式生產它的能力的產物。
因此，正如物理學依賴於數學、化學和工程學一樣，建模也至關重要地依賴於生物學、化學和計算機科學與技術。反過來，與物理學相比，這些學科也相對較新。特別是生物學仍處於起步階段，即使在現在，它也無法輕易提供可用於構建穩健模型的那種資料。計算機技術非常高效，但效率仍然不足以真正以高通量方式對複雜分子進行量子力學計算（我仍在等待量子計算機）。當然，我們仍然不太瞭解所有控制分子相互結合的力和因素，我們也不太瞭解如何將這些因素捕獲在經過清理且使用者友好的計算機演算法和圖形介面中。這有點像物理學在沒有高壓電源、雷射器、群論和對原子核結構的正確理解的情況下不得不進步。
因此，三十年對於一個領域來說，聲稱取得非常顯著的成功是遠遠不夠的。事實上，考慮到該領域有多麼新，以及它仍然在處理多少未知因素，我認為分子建模領域實際上做得相當不錯。計算機輔助分子設計在其創立之初被炒作的事實並沒有使其變得不那麼有用，而且這樣想是很愚蠢的。在過去的二十年中，我們至少對我們面臨的主要挑戰有了很好的把握，並且對如何進行有了相當好的瞭解。在主要和次要方面，建模繼續為非常複雜和不可預測的藥物設計和發現科學和藝術做出有益的貢獻。對於一個只有三十年曆史的領域，我想說我們做得還不錯。考慮到科學和技術的歷史以及人類的聰明才智在如此多形式上的成功，我想說分子模擬和建模的未來無疑是光明的。這是一種與科學中任何其他信念一樣現實的信念，它也是幫助我每天早上起床的原因之一。在科學領域，財富總是眷顧有耐心的人，建模和模擬也不會例外。