林道 2013：安靜的美國人

本文發表在《大眾科學》的前部落格網路中，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點

在交談中，布萊恩·科比爾卡是害羞、謙虛、溫和和文靜的。在他的工作中，他是一位科學界的強大力量，他為解決一個堅韌的問題努力了二十多年，直到問題最終解決，併為他贏得了諾貝爾獎。

科比爾卡和他的同獲獎者羅伯特·萊夫科維茨因其在G蛋白偶聯受體方面的工作而獲獎，科比爾卡更具體的是因使用X射線晶體學確定了幾種關鍵形式的蛋白質的晶體結構。我之前將蛋白質的晶體學比作登山。GPCRs代表了醫學研究領域中最有利可圖的高峰之一，它們不僅有望為生物體用來與其環境交流的機制提供前所未有的見解，還為設計針對各種疾病的新藥提供關鍵資料。在執行任務時，GPCR構成了精密的訊號網路的一個獨特部分，該網路使我們的身體能夠做出反應、思考、尋求和探索。

當談論他的科學時，科比爾卡最開心。與會議上的許多其他獲獎者不同，他作為世界上最新的諾貝爾獎得主，意味著他仍在適應讚揚和宣傳，這對於一個寧願花時間在工作臺上研究晶體的人來說，是一項特別具有挑戰性的任務。每當他在林道走出建築物時，都有一輛車在等他，這讓他感到很有趣；正如他所說，他們在斯坦福大學對他很好——包括他在家的妻子——但他在那裡是至少少數幾位諾貝爾獎得主之一，而且他不得不騎腳踏車上下班。他友善的性格使他更難處理自去年十月以來湧入他收件箱的大量電子郵件。雖然那些只是要求在他實驗室中獲得一席之地的普通郵件可以不加思索地被駁回，但他還是特別注意嘗試回答那些似乎真正希望找到有趣專案的更詳細的郵件。

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就像登山一樣，當涉及到蛋白質結晶時，毅力和運氣都在實現目標中起著至關重要的作用。就科比爾卡而言，毅力從一開始就存在，從他在杜克大學的諾貝爾獎得主羅伯特·萊夫科維茨的實驗室開始擔任博士後的時候就有了。幸運需要更多的時間。蛋白質結晶，尤其是膜蛋白的結晶，既是一門藝術又是一門科學，很大程度上取決於採用無數輪的試錯來找到合適的條件組合，從而誘導晶體以有序的週期性晶格組裝。科比爾卡的早期工作是試圖找到能夠穩定β-腎上腺素受體（GPCR結構和功能的主力，也是許多重要高血壓藥物的靶點，以及其他GPCR的“模式生物”）特別不穩定的部分的抗體。實際上，科比爾卡的工作在很大程度上將β-腎上腺素受體轉變為一個縮影，包含了關於GPCR的一切美好而有趣之處。透過專注於一個具體的例子，其細節為一般性問題提供了見解，科比爾卡正在追隨像馬克斯·佩魯茨（血紅蛋白）、哈特穆特·米歇爾（光合作用反應中心）和羅德里克·麥金農（鉀離子通道）等傑出科學家的腳步，他們也使用單個蛋白質的例項來闡明一個家族的更普遍特徵。

在嘗試使用來自幾種不同生物的抗體來穩定他選擇的蛋白質多年後，在戈登研究會議上與一位研究員的偶然相遇使科比爾卡產生了使用美洲駝抗體來鎖定受體並使其僵硬的想法。科比爾卡很幸運，但他多年來耐心和堅定的追求使他的思想準備好識別幸運的時刻。其他策略包括使用脂質相來模擬膜蛋白的培育環境，並找到高親和力的藥物分子來刺激美洲駝的抗體產生，並進一步約束蛋白質的不穩定部分。

說服資助和撥款委員會這項工作的價值可能具有挑戰性，尤其是在結晶蛋白質的情況下，這聽起來太像是一次釣魚活動，而科比爾卡關於NIH資助的看法是談話中最有價值的一些。即使從事可能獲得諾貝爾獎的專案，也不能確保在有偏見的人類世界中獲得順利的資助，而且一度霍華德·休斯研究所停止支援科比爾卡的專案。訣竅似乎是將您的資助申請提交給正確的研究小組。像許多其他資助機構一樣，NIH的研究小組由各種專家組成。在科比爾卡的情況下，實際上是讓他的申請提交到錯誤的研究小組，可以說是，這確保了資金，並且他的故事中有一個寶貴的教訓。

該提案沒有提交給最有資格判斷GPCR結晶益處的晶體學家，而是提交給了對訊號通路感興趣的生物學家。在這裡，您可以看到在一個領域中擁有太多專業知識的陷阱。如果該提案提交給晶體學家，那麼作為專家，他們可能會預見到膜蛋白結晶的所有巨大困難，並拒絕這一想法。然而，生物學家傾向於對事物採取更廣闊的視角，他們可能意識到GPCR的成功結構將對訊號網路產生深遠的影響。由於不是該領域的專家，他們並沒有被結晶挑戰嚇倒，並且該提案獲得了資助。科比爾卡的故事說明了一個至關重要的問題，即不依賴於那些瞭解該領域所有可能犯的錯誤的專家，實際上是關於走出您作為專家的角色。有時候，一點天真和積極的態度是前進的正確道路。

其餘的都是歷史。在一系列開創性的出版物中，科比爾卡的團隊揭示了有關β-腎上腺素受體結構和功能的日益驚人的細節。從單獨蛋白質的結構開始，他們繼續解析與不同激動劑和拮抗劑結合的結構。他們的偉大努力在2010年達到了頂峰，即受體與其G蛋白結合的結構，這是第一個在分子水平上提供了外部世界和內部世界之間聯絡的結構，並確定了科比爾卡作為諾貝爾獎得主的命運。

作為一位科學家的科學家，科比爾卡的研究仍在繼續，他的工作、實驗室和家庭仍然是他的首要任務。他繼續深入研究β-腎上腺素受體的內部結構，但也將其研究擴充套件到其他GPCR。在會議上，他揭示了一種與變構配體結合的GPCR的特別重要的結構，變構配體是一種結合在除常規結合位點之外的其他位點的分子，並透過更微妙和有趣的方式控制GPCR的活性。毫無疑問，科比爾卡的工作為這些關鍵分子信使的結構和功能開闢了新的視野。

經過所有這些GPCR結晶，無疑應該休息一下。科比爾卡瘦長的身材證明了，他透過騎腳踏車、游泳和跑步來補充能量，斯坦福全年陽光明媚的天氣使這些活動變得令人愉快和有規律。科比爾卡自己的β-腎上腺素受體在這些劇烈運動中可能會超時工作，他現在比地球上幾乎任何人都更瞭解它們，這肯定是一個令人欣慰的想法。

阿克沙特·拉蒂還描述了我們對科比爾卡的採訪。

這篇部落格文章源自林道諾貝爾線上社群，這是林道諾貝爾獎獲得者會議的互動論壇。第63屆林道諾貝爾獎獲得者會議，專門討論化學，將於2013年6月30日至7月5日在德國林道舉行。35位諾貝爾獎獲得者將齊聚一堂，與來自約80個國家的600多名青年研究人員會面。