本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
維爾納·海森堡曾經被問及他認為哪些問題值得問上帝。據說他曾妙語連珠地說：“我會問上帝兩個問題：“為什麼要量子力學？”和“為什麼要湍流？”我認為他對前者會有答案”。將近一百年後，湍流仍然是一個未解決的問題，儘管我們從混沌理論和計算流體動力學等領域對這種普遍現象有了許多深刻的見解。人們可能會認為，鑑於我們對湍流的理解仍然不完整，我們在設計飛機方面會遇到很多麻煩。
並非如此。這裡有一個持續讓我驚奇的事實：波音 777 是第一架完全在計算機上設計的飛機。而且那還是早在 1995 年。當時，計算建模仍然受到計算能力和預測能力不足的困擾，然而，你可以想象到的最複雜的機器之一卻是在計算機上建造出來的。當它被建造和測試後，它飛向天空，飛入潛在的湍流氣流中，轉彎並安全著陸，贏得了雷鳴般的掌聲和巨大的解脫。所有這一切都沒有墜毀。難怪批准飛機的監管障礙遠低於批准藥物的監管障礙。
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這讓我想到一個同樣令人驚奇的事實：在我們用計算機設計飛機十多年後，我們在設計一種由僅五十或六十個原子組成的小分子時仍然面臨巨大的挑戰，這種小分子將以高親和力與蛋白質結合，阻止其功能並阻止其引起的疾病的進展。由於幾乎所有藥物都透過與流氓蛋白質結合並經常阻斷其活動來發揮作用，而這些流氓蛋白質的正常活動已被破壞，因此這個目標似乎非常重要。但我在這裡甚至沒有談論設計一種真正的藥物，一種除了與蛋白質結合外，還必須應對穿過細胞膜、到達其靶器官、停留足夠長的時間來完成其工作，然後透過自然過程優雅地離開身體的物質，所有這些都不會與其他蛋白質結合並引起副作用。不，我所說的只是一種在試管中與任意蛋白質結合的小分子。十五年後，我發現，我們可以在計算機上常規地設計飛機、橋樑和摩天大樓，但在設計甚至“簡單”的藥物方面仍然遠遠落後，這既令人著迷又令人不安。這兩個問題似乎屬於相似的量級。為什麼會有這種差異？
乍一看，這兩個過程之間似乎確實沒有太多差異。蛋白質和藥物（在行業中通常稱為“小分子”）是具有許多運動部件的機器，就像飛機一樣。它們像飛機一樣受到體內周圍水分子的衝擊。就像飛機一樣，它們的部件彼此的運動相互依賴。當然，飛機設計似乎依賴於經典力學，而藥物設計可能需要量子力學，但這似乎主要轉化為計算成本問題。如果我們真的可以概念化波音 777 中數萬個儀表、閥門、螺母和螺栓、測量儀器、襟翼、輪子以及無數金屬和塑膠部件的協同運動和伴隨功能，那麼是什麼阻止我們類似地概念化試管中無數氨基酸、水分子和一個小分子的相互作用呢？
這個問題的答案是我們仍在努力解決的問題，但簡短的答案是“生物複雜性”。只有當我們能夠真實地模擬和理解體內小分子和蛋白質的結構和功能時，從頭開始進行準確的藥物設計才有可能實現。幾個月前，Walter Woltosz 在一家名為 Simulations Plus 的公司的一本藥物設計雜誌上發表了一篇文章，該公司試圖模擬藥物的代謝。Woltosz 想知道為什麼我們在藥物設計方面不如在飛機設計方面那麼出色，我在這裡的部落格中寫了關於他的文章。我的猜測是，雖然計算藥物設計肯定會變得更好，但在它具有飛機設計的預測能力之前，我不會屏住呼吸。究竟是什麼造成了這種差異？
再次考慮一下似乎阻礙飛機設計的令人困惑的湍流。控制剛體周圍流體運動的基本方程是納維-斯托克斯方程。這些方程已經為人所知多年，並且已經使用了許多巧妙的近似方法來求解它們。湍流氣流的實際解可能變得非常可怕，但請注意，至少有可能寫出飛機周圍氣流的方程。現在，將此與即使是一個試圖結合被溶劑水海洋浸泡的蛋白質的小分子進行對比。最後一個變數非常重要，我們稍後會回到它；事實是，即使是現在，就模擬其確切行為而言，水仍然是一種非常神秘的物質。但是，即使我們這樣做，什麼基本方程會描述這種蛋白質-小分子-水系統呢？最終，似乎薛定諤方程（控制所有微觀實體的行為）可能會奏效。但是首先，嘗試寫出試管中幾乎無法想象的大量原子的這個方程。
但更重要的是，最終控制藥物結合行為的是一個稱為“自由能”的量，這是一個熱力學變數，它普遍決定了我們所知道的每個物理過程達到平衡的趨勢。原則上，自由能可以從量子力學和統計力學計算出來，但在結合水平上，它實際上是一個混合的微觀-宏觀變數，它更多地依賴於相對大規模的事件，例如氨基酸側鏈的運動和溶劑的平均粘度，以及將小分子附著到蛋白質的所有微觀力和鍵。此外，自由能控制蛋白質-小分子結合的精度非常高；系統中的任何數量的微小變化引起的僅 1 千卡/摩爾的差異（作為參考，正常的碳-碳鍵約為 80 千卡/摩爾）可以將藥物與蛋白質的結合降低或提高 90% 或更多。我們根本不夠擅長捕捉這些微小的變化。但是，飛機和藥物設計之間的根本區別由此理解而顯現出來；在飛機的情況下，您可以單獨模擬機翼，將其閂鎖到機器的其餘部分，並且最終產品不會注意到太大的差異。在蛋白質和小分子的情況下，不同的部分彼此之間更加依賴，並且擾動一個部分有時會大大擾動其他部分。您不能從蛋白質中分離出一個氨基酸，模擬其行為，並期望它在蛋白質內部以相同的方式發揮作用。這意味著您必須在許多不同的層面上進行模擬才能真正理解。
底線是，量子力學嘗試模擬分子與蛋白質的相互作用對於除最小系統之外的所有系統都無效。事實上，在許多情況下，更經驗性的引數化計算方法效果更好。但是這些方法必然涉及近似值，這使得它們忽略了該過程的一些更精細的細節。此外，在計算成本和專業知識之間總是存在普遍的權衡，這總是使模擬這些系統成為一種妥協。但更深層次的觀點是我之前談到過的，還原論的侷限性和湧現特性的體現。蛋白質-分子結合當然是一個原子水平的事件，但結合過程的細節取決於許多“更高層次”的現象。這些現象包括蛋白質大環的運動、水分子在精確結合位點的流入和流出，以及蛋白質周圍水的平均相互作用以及有機分子在幾種構象之間的靈活轉換。這些相互作用中的每一種都很難在原子水平上進行建模，我們仍然不瞭解這些相互作用是如何累加的，儘管我們確實相信它們的整體不是各部分的總和。此外，在建模這些相互作用時，幾乎總是被忽視的一個房間裡的大象是熵。我們之前提到的自由能是兩個變數焓和熵的組合。焓是指不同原子之間直接相互作用的能量，這至少原則上是可以計算的量。熵是一個更模糊和更微妙的概念，可能來自諸如小分子取代蛋白質中的水分子導致其更大程度的無序，以及當小分子結合時蛋白質運動的約束等事件。與焓不同，熵可能是一個更全域性的變數，其影響遍佈整個系統，而且我們目前還沒有一種穩健的通用方法來計算這個關鍵量。
然後是水。在某種程度上，我們應該為我們仍然不瞭解一種對我們所知的生命絕對必要的物質而感到羞愧。問題是水是一種非常特殊的物質，它具有自己獨特的氫鍵網路，使其在冷卻時異常膨脹，其異常的熱容使其能夠吸收大量熱量而不會升溫，以及許多其他特性，如其極性和組成分子之間寬敞的空間，使其能夠溶解各種有機和無機物。與許多其他溶劑的類似特性相比，所有這些維持生命的特性都是特殊的。相比之下，飛機周圍的空氣簡直是表現良好的。很明顯，除非我們能夠模擬水的這些特殊性質，否則我們將無法像設計飛機那樣設計藥物。相當令人震驚的事實是，即使是現在，許多蛋白質-藥物系統的模擬甚至都沒有將水錶示為一種離散的物質。相反，它們隱式地將水模擬為“連續溶劑”，這基本上意味著它們用靜電場包圍系統，該靜電場再現了水的已知特性。雖然這大大降低了計算成本，但這意味著我們對特定水分子的行為視而不見，而這些水分子可能在介導藥物與蛋白質的結合中發揮有針對性的作用。特定水分子的飛機類比將是突然出現和消失在飛機電子裝置和機械部件內部並顯著影響其運動的氣穴。
事實是，我們為模擬蛋白質和小分子的行為所做的所有艱苦努力都沒有產生一個真正的系統。它們產生了一個模型。生化模型就像其他模型一樣，取決於用於引數化的確切資料型別、為匹配實驗而包含的各種近似值和調整因子以及建模者的個人偏好。在某種意義上，它是虛構的。真正的問題甚至可能不是模型，而是資料本身缺乏準確性。有許多種資料可能在藥物設計中很有用，但我們仍然沒有很好地掌握這些資料。例如，仍然很難準確測量我們一直在談論的熵。很難找出哪些水分子在結合位點內部是必不可少的，哪些水分子是搭便車的。天哪，即使在測試藥物在細胞中的效力的簡單測定中，也很難獲得小誤差條（我的意思是小於 100%）。最後，我們在實驗中看到的是必然的平均效應，並且資料沒有提供關於可能顯著影響實驗最終產品的罕見事件種類的資訊。將此與飛機設計進行對比，在飛機設計中，我們能夠相當準確地獲取關於各個部件行為的資料，並將其輸入模型。當然，我們不必擔心探測活生物體的內部，在活生物體中，我們的實驗操作本身可能會將系統擾動到不自然的狀態。
到目前為止，我甚至還沒有真正談到設計藥物，這會將問題提升到一個完全不同的水平。最終作為潛在藥物放入體內的小分子的飛行類比將是一架不斷重新排列甚至可能完全更換部件的飛機。這將對應於身體對藥物施加的代謝，代謝會修飾藥物並將其分解。下次，嘗試穩定一架部件不斷被修改的飛機，即使您正在努力安撫乘客。
儘管前景黯淡且挑戰重重，但好訊息是我們已經取得了長足的進步。一些技術，如分子動力學，它完全使用牛頓經典運動定律模擬分子系統，可以給出非常有效的答案。連續溶劑化通常有效。軟體和硬體的發展極大地促進了我們對這些技術的掌握。此外，部分黑盒方法，它依賴於“基於物理”的第一性原理計算和“基於知識”的引數化的組合，似乎在許多領域都執行良好。我們正在慢慢取得進展，但不方便的事實是，我們需要首先理解，然後模擬比我們現在更多的細節，才能接近飛機設計的精度。
下次您乘坐波音 777 並伸手去拿降壓藥時，請思考這個事實。