口腔漱口水中的化合物可能靶向癌細胞

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細胞凋亡或程式性細胞死亡是細胞生命的一大真理,這是一個至關重要的過程,它不僅是新細胞產生的必要條件,也是防止舊細胞失控的關鍵。當細胞規避這一真理時,它們開始不受控制地分裂並導致癌症。在過去的三十年中,我們對癌症的認識已經證實,細胞凋亡正常機制的崩潰在將細胞推過臨界點進入癌變狀態方面起著核心作用。在眾多的抗癌策略中,其中一種是嘗試尋找能夠迫使細胞恢復其細胞凋亡正常平衡的藥物。現在,這項努力可能已經找到了一個意想不到的盟友。

氯己定是一種抗菌和抗牙菌斑化合物,是漱口水的常見成分,通常以0.1%或0.2%的溶液形式存在。在《應用化學》雜誌上發表的一篇論文中,德國科學家報告了氯己定及其相關“表親”亞歷定的一種意想不到的效果:它們透過阻斷一種重要的蛋白質-蛋白質相互作用來抑制口腔中的癌細胞。這項研究為研究這類化合物作為抗癌劑開闢了新的方向,也為了解尋找日常化合物的新潛在用途的價值提供了啟示。這項努力的一大優勢在於,這些“再利用”的化合物已經通過了FDA要求的安全測試,有可能縮短其新用途的批准期限。

蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)通常被認為是藥物發現的下一個前沿領域。它們幾乎參與了健康和疾病中每一個重要的分子水平事件。傳統藥物透過阻斷單一蛋白質的作用(通常像鑰匙配鎖一樣嵌入其中)來發揮作用,但由於蛋白質-蛋白質相互作用遠多於單一蛋白質,因此開發能夠破壞這些相互作用的藥物具有巨大的潛力,其中許多相互作用在癌症等疾病中會上調。不幸的是,靶向PPI非常困難,原因有很多;它們具有大的、分散的介面,這使得小有機分子難以跨越其表面積,並且通常那些能夠跨越的分子又太大,無法滿足理想藥物的許多特性,例如首先進入細胞的能力。


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蛋白質-蛋白質相互作用中最受研究的之一是促凋亡和抗凋亡蛋白家族之間的相互作用,稱為Bcl-2家族。這些蛋白質存在於我們所有的細胞中。顧名思義,一組蛋白質加速細胞凋亡,而另一組蛋白質抑制細胞凋亡。在正常細胞中,通常在兩組蛋白質相互結合並相互調節功能的情況下,這兩種活動之間存在精確的平衡。這是一個精細的平衡,確保細胞僅在需要時才活躍,並且任何失控的細胞都會被消除。在癌症中,這種精確的平衡被破壞,抗凋亡蛋白過度表達並佔據主導地位。一種名為Bcl-Xl的抗凋亡蛋白尤其使其通常等效的促凋亡蛋白夥伴Bak結合起來,並阻止細胞自殺;這種分子水平的爭鬥導致不受控制的細胞分裂。多年來,研究人員試圖尋找許多可以阻斷Bcl-Xl並釋放Bak蛋白的類藥物分子和肽,但沒有一項嘗試產生臨床上市的藥物。

德國的研究人員所做的是篩選約4000種日常化合物,以尋找可能阻斷Bcl-Xl蛋白的化合物。他們發現了兩種用途截然不同的化合物,這令人驚訝。氯己定和亞歷定是漱口水的常見成分。研究發現,這兩種化合物在遠低於漱口水中濃度的濃度下即可抑制Bcl-Xl – Bak相互作用。因此,口腔表面暴露的細胞浸泡在相當高濃度的、能夠阻止至少一種與癌症相關的機制發生的小分子中。研究人員還進行了進一步的實驗,包括計算機建模,確定了這兩種化合物在Bcl-Xl蛋白上的結合位點。該位點與Bak蛋白佔據的位點相同,進一步支援了漱口水成分與抗凋亡蛋白的阻斷相互作用。

最後,研究人員測試了這兩種化合物對來自舌頭和咽部的癌細胞的影響。研究發現,這兩種化合物均能顯著降低這些細胞中細胞凋亡抑制的程度,從而將分子的分子水平相互作用與實際的抗癌效果聯絡起來。

這項研究之所以有趣,有以下幾個原因。它直接引出了一類可能具有良好抗癌活性的新化合物;很可能化學家必須修改這些化合物的結構以改善其性質,但這正是化學家一直最擅長的事情。抑制蛋白質所需的治療濃度已經超過了普通漱口水中的濃度;這也可能表明具有健康的安全性。一個更引人入勝的問題是,使用漱口水是否與較低的口腔癌發病率相關。關於漱口水與口腔癌之間關係的文獻一直令人困惑,而且似乎沒有大規模的研究調查可能的聯絡。透過提出一種可能的癌症預防機制,這項研究為收集關於漱口水及其成分可能具有抗癌作用的流行病學資料提供了強烈的動機。現在就開始用漱口水漱口還為時過早,因為這些化合物僅針對一種相互作用,而且我們沒有足夠的高濃度和長期影響的資料。但這絕對是一個有希望的開始,為有趣的實驗指明瞭方向,而這正是科學最擅長做的事情。

然而,最令人興奮的是,這項研究提出了在日常化學產品中,在我們的浴室和廚房壁櫥中,可能隱藏著哪些其他型別的治療效果。大自然比我們想象的有趣得多,分子通常過著雙重生活。下次刷牙或洗碗時,請思考一下這一點。

Ashutosh Jogalekar is a chemist interested in the history, philosophy and sociology of science. He is fascinated by the logic of scientific discovery and by the interaction of science with public sentiments and policy. He blogs at The Curious Wavefunction and can be reached at curiouswavefunction@gmail.com.

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