本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
編者注：諾貝爾獎得主保羅·格林加德於4月13日去世，享年93歲。他對神經元如何溝通的科學理解做出了深入研究。格林加德在洛克菲勒大學的實驗室工作到90多歲，他曾在2015年12月接受《大眾科學》採訪，談論了與阿爾茨海默病、抑鬱症和帕金森病相關的正在進行的研究。
保羅·格林加德一直很忙。8月份，他與人合著了一篇關於似乎調節可能抵抗帕金森病的基因的分子論文。同月，他又主導了另一篇論文，描述了一種在產生與阿爾茨海默病有關的有毒肽中起關鍵作用的蛋白質。9月份，他跟進了一項研究，闡述了可能成為一類新型抗抑鬱藥的證據。週五，他將抽出幾個小時來慶祝自己的90歲生日。
格林加德在他的職業生涯中始終保持著這種堅定不移的專注。在1959年至1967年期間，他在製藥公司吉加工作，之後他認為在學術界可以進行更多的科學研究，甚至可以進行更多的新藥開發。
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在阿爾伯特·愛因斯坦醫學院以及後來的耶魯大學，他著手追蹤數十種稱為神經遞質的訊號分子啟用的細胞通路。自20世紀80年代初，大約是他搬到洛克菲勒大學的時候起，他就利用從這項基礎研究中獲得的知識——這些發現為他帶來了2000年諾貝爾獎——來尋找可能成為精神和神經退行性疾病藥物靶點的蛋白質和分子通路。他還成立了一家公司，該公司現在有一種抗精神分裂症藥物處於後期臨床試驗階段。
我最近在他在東河邊上的辦公室見到了格林加德，辦公室的牆上裝飾著他妻子、著名藝術家烏爾蘇拉·馮·瑞丁斯瓦爾德製作的巨型木雕。“她比我更出名，”格林加德說。當他達到九十歲高齡時，洛克菲勒大學這個擁有66名成員的實驗室（也是該機構最大的實驗室之一）的負責人，並沒有打算放慢他“每週六天半”的工作節奏。他上週和我談到了他最近在忙的事情。
【以下是採訪的編輯版文字記錄】
您今年發表了很多論文。今年對您來說是相當活躍的一年嗎？
發表的論文數量可能高於平均水平
您會說這和您10、20、30年前發表的論文數量一樣嗎？
我想是的
似乎您在洛克菲勒大學所做的工作是建立在您之前在其他機構對神經遞質所做的一些初步研究的基礎上，以尋找神經退行性疾病和精神疾病的根本原因。
這相當準確。我會稍微不同地闡述一下。
我職業生涯的第一部分致力於理解神經細胞之間相互通訊的機制。在我開始職業生涯時，人們認為當神經遞質從一個神經細胞釋放時，它會啟用另一個神經細胞上的離子通道。事實證明這是正確的，但主要適用於興奮性神經遞質穀氨酸和抑制性神經遞質GABA。
我研究的主要貢獻是表明情況要複雜得多。你可以把快速突觸傳遞——穀氨酸和GABA神經遞質的傳遞，這是我開始工作時就知道的——視為大腦的硬體。
我們所做的是研究大量的神經遞質，大約有100種透過我們稱之為慢突觸傳遞的神經遞質。慢突觸傳遞啟用接收神經細胞上的受體，然後導致被稱為第二信使的化學物質發生變化，這是細胞內整個內部訊號轉導通路，可以被認為是該大腦的軟體。現在已知大腦中的絕大多數訊號傳遞是我們今天所說的慢突觸傳遞。
您一直打算超越這一點嗎？
我一直對疾病的分子基礎感興趣，我博士後培訓後的第一份工作是在一家制藥公司。我在那裡工作了八年。然後我決定在學術界進行藥物開發比在製藥公司更有作為。
為什麼？
主要是官僚主義，規模龐大。一切都由委員會管理。如果沒有委員會的批准，你就無法啟動一個專案，所以說服人們同意我想做的事情是一項無休止的任務。
所以您研究這些訊號通路多年，然後決定研究具體的疾病？
大約在我從耶魯大學搬到洛克菲勒大學的時候——上下五年——我覺得我們對這些慢訊號通路已經足夠了解，我們可以開始提出有意義的問題，關於各種神經和精神疾病的病因以及用於治療這些疾病的藥物實現其分子作用的機制的可解答的問題。
因此，我們多年來一直致力於研究兩種神經退行性疾病，即阿爾茨海默病和帕金森病，以及兩種精神疾病，即重度抑鬱症和精神分裂症。我們現在正在研究的主要是帕金森病、阿爾茨海默病和抑鬱症。我確實與另外兩位創始人創辦了一家公司[Intra-Cellular Therapies，紐約]，致力於研究精神分裂症，到目前為止，該公司非常成功。我們有一種非常出色的抗精神分裂症藥物，目前處於後期臨床試驗階段，結果看起來非常積極。所有研究過這種藥物的精神科醫生都說，從來沒有過這樣的藥物。
您的藥物與市場上現有的藥物有什麼不同？
我可以解釋一下，這樣你就可以看到我們的藥物是從哪裡來的。市面上有八到十種不同的抗精神分裂症藥物，它們都非常好，它們都影響精神分裂症的陽性症狀（妄想、幻覺和思維混亂），但沒有一種能影響陰性症狀（缺乏情感、動機和快樂，以及溝通困難）。
它們都有不同的副作用，所以我的理解是，如果我們研究這10種藥物，看看不同類別的抗精神分裂症藥物的共同通路是什麼，並假設那是治療通路，然後我們研究每種藥物特有的訊號通路，這些通路與其他藥物不同，那將等同於該藥物的毒性。因此，如果我們專注於尋找強調一個共同通路而不影響其他通路的藥物，那麼我們或許能夠獲得一種具有治療活性且沒有副作用的藥物。這就是基本原理，我們開發的藥物非常有趣。
事情進展順利，因為我們現在擁有的這種藥物對精神分裂症的陽性症狀非常有效，而且似乎沒有毒性。但出乎意料的是，這些藥物似乎在處理陰性症狀方面也非常有效。醫生說他們給已經昏迷了10年的病人服用了這種藥物，在一個月內，病人就起床並開始幫助其他病人。
阿爾茨海默病呢？
在阿爾茨海默病中，存在一個導致形成稱為β-澱粉樣蛋白的有毒肽的病理過程。因此，我們正在研究β-澱粉樣蛋白的代謝。許多實驗室，包括我們自己的實驗室，多年來一直專注於β-澱粉樣蛋白的合成，認為你可能因為大腦製造的β-澱粉樣蛋白過多而導致β-澱粉樣蛋白過多，但是現在來自幾個實驗室的研究表明，大腦中β-澱粉樣蛋白水平高的原因可能是該肽的分解減少。
因此，我們開始研究β-澱粉樣蛋白的代謝，實際上發現β-澱粉樣蛋白的分解對大腦的變化非常敏感，並且我們一直在研究一種啟用分解的訊號通路。我們現在正在尋找與之相互作用的藥物。
您還研究了抑制β-澱粉樣蛋白合成的方法，這為新藥開發提供了另一種途徑。
是的，我們一直在研究一種稱為GSAP的蛋白質，它透過啟用一種稱為γ-分泌酶的酶來增加β-澱粉樣蛋白的合成。
您還在研究這個專案嗎？
是的。現在我們正在研究GSAP調節β-澱粉樣蛋白水平的機制。
一些製藥公司測試的稱為γ-分泌酶抑制劑的藥物遇到了困難。
γ-分泌酶與數十個其他分子相互作用，因此目標是嘗試找到阻止β-澱粉樣蛋白形成而不抑制其中一些其他通路的抑制劑。已經有一些研究表明，人們給患者服用γ-分泌酶抑制劑，最終導致了毒性，這都是事先可以預料到的，因為他們沒有避開這些其他通路。
事實上，您可能知道有些人說過γ分泌酶抑制劑已經過時了。
他們發表過類似的宣告。但他們是錯誤的。我宣佈這些宣告是不正確的。選擇性γ分泌酶抑制劑並未過時。
多巴胺作為一種神經遞質，在您開始尋找藥物靶點時，可能很快就想到了它。
它顯然是最有趣的神經遞質之一。我們知道它在大腦中的作用位置，以及它與帕金森病和精神分裂症的關係。基本上所有的抗精神分裂症藥物都具有多巴胺受體拮抗作用。拮抗多巴胺是治療精神分裂症的一種方法。啟用多巴胺也是治療帕金森病的一種方法。所以我們對這兩種疾病都感興趣，而且很明顯這是一個很好的神經遞質選擇。
您最近發表了一篇研究帕金森病相關通路的論文。
我們與洛克菲勒大學的 Nat Heintz 教授的實驗室合作。我們開發了一種稱為 bacTrap 的技術，可以記錄正在翻譯成蛋白質的遺傳資訊，這樣我們就可以觀察帕金森病中死亡細胞中的所有這些資訊，並將它們與存活的細胞區分開來。我們能夠找到一些蛋白質，它們是存活細胞和死亡細胞中許多基因的主要調節因子。這就是我們最近在《自然神經科學》雜誌上發表的論文的內容。它為我們提供了一條完整的分子通路，就像一條高速公路。我非常樂觀，我們能夠到達這條高速公路的起點，即細胞死亡過程開始的地方。也許可以在這條通路的任何地方用藥物進行干預。（《大眾科學》是自然出版集團的一部分。）
抑鬱症——讓我們談談抑鬱症。
我們研究小組的成員 Marc Flajolet 和 Per Svenningsson 發現了一種名為 p11 的蛋白質，它可以與血清素（一種影響情緒的神經遞質）的三個受體結合。這非常令人興奮，因為這項研究的整個想法是，也許存在某種調節因子決定我們是否抑鬱。
我們發現，神經細胞中的 p11 會導致更多的血清素受體被募集到細胞表面。事實證明，p11 在大腦的幾個區域的每種細胞型別中高度濃縮。您可以將這些 p11 細胞視為主要協調員，控制這些區域中所有細胞之間的通訊。我們正在進行幾個不同的專案，以瞭解 p11 如何控制大腦幾個區域的功能。現在的資料非常清楚地表明，p11 的水平決定了動物是否抑鬱。我們還發現 p11 與穀氨酸受體相互作用，穀氨酸受體也與抑鬱症有關。
換個話題，您覺得您早期職業生涯中的基礎研究更有趣，還是後來的應用研究更有趣？
兩者都給我帶來了極大的滿足感，但卻是不同型別的滿足感。當我開始研究大腦中的慢訊號轉導時，大多數人並不接受這個概念。但是，出於某種原因，我從未懷疑過它，現在大約有 3000 個實驗室在研究大腦中的訊號轉導。
關於疾病通路以及如何調節它們的研究——這是否產生了不同型別的滿足感？
是的，因為它的實用性。當你做了可能會幫助人們的事情時，真的會感到一種不同的快樂。例如，我們擁有的這種精神分裂症藥物，讓我非常非常高興，因為看起來我們的新藥將極大地改變精神分裂症的治療方法。
這麼多年過去了，有沒有一種簡潔的方式可以總結您的工作？
我們就是我們的訊號通路。
我們無法將自己與我們的訊號通路分開。這就是所有細胞的工作方式：神經細胞、肝細胞以及其他各種細胞。細胞透過受體接收資訊。細胞內部進化的那些通路告訴我們該怎麼做。因此，對這些通路及其所有化學步驟的瞭解為藥物開發提供了大量的靶點，這些靶點以前是無法獲得的。
您全身心地投入到您的工作中，並且一直如此。當您獲得諾貝爾獎時，您是否擔心這會分散您做自己想做的事情的注意力？
似乎人們對獲得諾貝爾獎的反應有兩種方式，沒有中間的。似乎有些人將他們的諾貝爾獎轉化為成為大學校長或基金會負責人，而另一些人則更加努力地從事他們的科學研究。我能給您舉出每種情況的例子。我碰巧屬於後者。我太熱愛我的工作了，我沒有興趣管理一個研究所，並決定我手下哪些人應該得到更多的工作支援。
當您獲得諾貝爾獎時，您為什麼決定將這筆錢用於為生物醫學領域的女性設立獎項？
因為我看到了對女性的大量歧視。這讓我感到困擾。
您認為現在歧視還像以前那麼嚴重嗎？
不。我認為人們現在更加意識到了。當我還是個孩子的時候，許多男人和女人都認為女性在智力上不如男性。然後在某個時候，人們開始質疑這一點。
您也發現自己是那個時代思想的一部分嗎？
我認為我也是當時文化的一個受害者。我的意思是，如果你在我 18 歲的時候問我女性在智力上是否與男性平等，我可能會說不。部分原因是女性不從事數學和科學工作，所以我認為我有那種偏見。我很快就意識到我錯了。有些人則需要更長的時間。
是什麼讓您意識到這一點的？
我有一個會質疑一切的思想。當你聽到女性不如男性時，你會開始質疑這是否是真的。當你看到一個聰明的女人時，你會認為這個想法可能不對。我認為成為科學家的人比大多數人擁有更開放的思想。我很快就意識到我是現有文化偏見的受害者。我認為現在情況好多了。我經常與男性科學家們一起討論如何在洛克菲勒大學任命更多女性。
您現在的工作量還像以前一樣大嗎？有些人到了 90 歲仍然想工作，但開始稍微放鬆一下。
我不想放鬆。我的工作給我帶來了極大的樂趣。我有一群很棒的年輕同事，而且實驗室裡總會發生一些非常令人興奮的事情，這完全吸引了我。我喜歡其他的事情，但我的家人大多都像我一樣——他們熱愛自己的工作。
我們一家人彼此非常依戀。我不會錯過任何家庭聚會、節日或其他活動。但我去劇院的次數比以前少了，因為我越來越投入我的工作。
這項工作似乎要求更高，因為工作的性質，而不是您的精力？您看起來仍然精力充沛。
我認為這是真的。因為我們開闢了這些不同的途徑，所以現在我們可以提出和回答比 30 年前更多令人興奮的問題。
您會考慮退休嗎？
如果我覺得我沒有能力高效地工作，我會的。
但只要您還能工作，您就想在您的餘生從事您正在做的事情嗎？
是的。瞭解大腦比做填字遊戲有趣得多。這是一種相同的認知挑戰，但它更有趣，而且你會覺得自己在做一些有價值的事情。
是否還有一些您想著手解決的重大問題？
只要我還從事大腦科學研究，我就無法想象嘗試尋找另一種正規化。我認為我們發現的正規化，即訊號通路，為理解每一種神經和精神疾病的基礎，以及如何治療這些疾病和開發更好的藥物來治療這些疾病，提供了一個巨大的挑戰。這是一項相當大的任務。