本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
過去六個月，後期臨床試驗中有兩種藥物宣告失敗，研究界曾對這兩種藥物寄予厚望。事實上，這些新報告本不應令人過於驚訝。一種又一種藥物持續顯示出對美國超過500萬阿爾茨海默病患者幾乎沒有或根本沒有幫助。
研究神經退行性疾病的科學家已開始呼籲採用超越靶向斑塊中的澱粉樣蛋白和纏結中的tau蛋白的新方法，這些蛋白質一直被認為是殺死腦細胞的罪魁禍首。一個組織——阿爾茨海默病藥物發現基金會 (ADDF)——多年來一直為將未經檢驗的想法推進臨床試驗提供資金。該組織的執行主任霍華德·菲利特最近向《大眾科學》表達了他對阿爾茨海默病研究和藥物開發的未來走向出人意料的樂觀看法。
[以下是對話的編輯稿。]
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近期後期臨床試驗接連失敗，一個常被引用的數字是，超過 99% 的阿爾茨海默病藥物都失敗了。鑑於所有這些，您對該領域未來的發展有多大信心？
有很多理由感到希望。目前正在進行超過 130 項不同的臨床試驗。我記得過去沒有任何試驗的日子。我們經歷過許多失敗。但我認為，創造希望的重大進展之一是我們現在知道如何更好地進行臨床試驗。在渤健進行的一項研究中，每個被招募到該研究中的人都患有阿爾茨海默病，這是有史以來第一次。
那是第一個要求您必須進行澱粉樣蛋白陽性掃描的研究，而澱粉樣蛋白掃描是 ADDF 幫助開發的，因此我們已經學到了很多關於如何進行臨床試驗的知識。五、十年前進行的臨床試驗可能有多達 30% 或 40% 的參與者甚至沒有患上阿爾茨海默病。
您是否認為這些藥物的失敗質疑了澱粉樣蛋白可能是致病因子的觀點？
在 20 世紀 80 年代，我們主要從斑塊和纏結的病理學開始研究，並在 1984 年發現分子β-澱粉樣蛋白是阿爾茨海默病老年斑的主要成分——而 tau 蛋白後來被認為是纏結的主要成分。
因此，在藥物發現和開發的早期，我們真正關注的是病理學，這就是為什麼β-澱粉樣蛋白似乎是開發新藥的非常好的靶點。我們對β-澱粉樣蛋白的生物學有了很多瞭解，儘管我們仍然不確切知道它的作用。但我們對它在大腦中的處理方式瞭解很多，這促使人們嘗試開發抑制酶（γ-分泌酶）的藥物，該酶有助於產生β-澱粉樣蛋白。副作用基本上扼殺了這種方法。
後來發現，也許在人類中，我們不會過度產生β-澱粉樣蛋白——而是無法清除它——所有這些錯誤摺疊的蛋白質都在促成斑塊的積聚。現在，單克隆抗體，也就是所謂的“疫苗”，正在進行測試，旨在結合斑塊，以便免疫細胞可以清除它們，從而幫助保護腦細胞免於死亡。
最終，科學是一個研究過程，而藥物研究大部分時間都會失敗。一個好的實驗是提出比解答更多問題。從病理學來看，澱粉樣蛋白是一個明顯的候選者。已經進行了大量的科學研究，我們終於進入了 III 期人體臨床試驗實驗。
臨床試驗中出現失敗並不令人驚訝，即使我們在基礎研究方面取得了巨大進展，並且我們在科學文獻中治癒了患有阿爾茨海默病病理學的小鼠超過 500 次。對於大多數疾病，尤其是對於阿爾茨海默病這種獨特的人類精神疾病，小鼠模型是藥物在人體中獲得成功的臭名昭著的糟糕預測指標。
考慮一下這個觀點。膽固醇在 20 世紀 50 年代被發現是心臟病的生物標誌物和危險因素。但直到 25 年後，我們才有了第一種針對膽固醇的心臟病藥物。如果您檢視文獻，就會發現膽固醇或澱粉樣蛋白等危險因素的發現與有效療法的開發之間存在大約 20 到 30 年的滯後時間。
是否越來越多人認為需要超越僅僅靶向澱粉樣蛋白的靶點？
我們在 ADDF 的方法非常簡單。我們將衰老視為阿爾茨海默病的主要危險因素，我認為該領域正在形成的根本策略是，衰老是迄今為止最強大的危險因素——我們需要從衰老生物學中學習，以開發治療該疾病的藥物。
例如，炎症是衰老的一個標誌，我們知道中樞神經系統和全身都存在炎症，這會導致阿爾茨海默病。因此，我們的基金會正在資助多項研究，這是我們投資組合中第二大部分，旨在解決這兩種炎症。
還有其他策略嗎？
神經保護是我們投資組合中最大的部分。我們對此感到非常興奮。同樣，在衰老生物學中，您的大腦受到多種因素的打擊：氧化、炎症、有毒的錯誤摺疊蛋白（澱粉樣蛋白、tau 蛋白和許多其他蛋白）、血管缺氧（受損的血管會減少氧氣的輸送）等等。我們需要的是一種方法，無論涉及何種形式的損傷，都能啟用大腦針對任何這些損害的先天神經保護機制。
我們正在支援一種藥物的開發，該藥物與神經元表面的稱為 p75 的受體（停靠位點）結合。當藥物結合時，它會啟用細胞存活途徑。
難道沒有其他方法了嗎？
我們對錶觀遺傳學（細胞開啟或關閉基因的機制）也非常感興趣。表觀遺傳過程可以被環境和其他型別的細胞損傷所改變。在某些方面，表觀遺傳學是生活方式和其他危險因素與衰老過程中的神經元功能障礙和痴呆症之間的聯絡。
整個表觀遺傳學領域正在蓬勃發展，尤其是在癌症領域，而整個表觀遺傳藥物領域也在蓬勃發展。我們對我們在巴塞羅那資助的一家名為 Oryzon 的公司感到興奮，該公司是開發癌症和阿爾茨海默病表觀遺傳藥物的領導者。我們一直在支援他們用於阿爾茨海默病的表觀遺傳藥物，這些藥物現在正在進入 II 期（中期）臨床試驗。
另一種方法是嘗試預防神經元能量衰竭。大腦佔體重的 2% 或 3%，但它消耗人體 25% 的能量，這些能量由葡萄糖和氧氣供應。神經元是高度活躍的細胞，對能量的需求量很大。因此，如果它們利用能量的能力下降，它們就會面臨功能障礙和死亡的巨大風險。
如果某人的血糖降至 60 以下，他們會立即失去知覺。如果有人溺水，無法呼吸，他們也會立即失去知覺。這就是大腦對急效能量衰竭的敏感程度。
所謂的“線粒體假說”自 20 世紀 80 年代以來就已存在，但它尚未獲得足夠的關注。隨著年齡的增長，我們知道線粒體（細胞能量工廠）開始衰竭。它們是大腦和全身有害氧化物的主要來源。此外，還會發生胰島素抵抗——葡萄糖利用失敗。因此，我們正在為阿爾茨海默病重新利用糖尿病藥物。我們正在倫敦帝國學院進行利拉魯肽治療阿爾茨海默病的臨床試驗。
如果您實施這種多方面的方法，您對未來如何治療阿爾茨海默病有何願景？
這種疾病的治療方式將與糖尿病、高血壓和癌症的治療方式相同。大多數糖尿病患者和高血壓患者都服用兩、三、四種藥物。順便說一句，糖尿病、癌症和高血壓也是衰老疾病，我們尚未征服任何一種疾病——即使我們已經對這些疾病進行了至少 90 年的研究——但我們在所有這些疾病方面都取得了進展。我預計對於阿爾茨海默病，患者將服用兩、三、四、五種藥物，針對大腦中的不同通路，我認為這是一個可以實現的目標。我們將能夠將阿爾茨海默病的發病時間推遲五年，這樣普通人就不會在痴呆症發作之前去世。
您認為這種情況會在 10 年或 20 年內發生嗎？
我認為這種情況很快就會發生。我認為在 10 年內，我們很可能實現擁有多種類別的有效療法的目標，這些療法將對疾病程序產生足夠的影響，使我們能夠將疾病程序推遲到超出平均預期壽命的範圍。