本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
研究人員對抗阿爾茨海默病的新口號是“儘早行動”，在記憶喪失或其他病理出現之前。這種方法的理由是，當痴呆症發生時，疾病可能已經在破壞腦細胞，嚴重限制了治療選擇。
一些大型臨床試驗正在測試旨在清除大腦細胞碎片——澱粉樣蛋白和tau蛋白的聚集物，這些物質最終可能破壞腦細胞——的藥物。到目前為止，這種方法的效果好壞參半。
一些研究人員正在選擇不同的方向。他們開始詢問在澱粉樣蛋白和tau蛋白斑塊和纏結出現之前大腦中發生了什麼——並著眼於可能在疾病的初期階段起作用的干預措施。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保關於塑造我們當今世界的發現和想法的有影響力的故事的未來。
阿爾茨海默病藥物發現基金會近年來一直專注於資助不以澱粉樣蛋白為靶點的新藥，而是旨在解決疾病的其他表現，如炎症和神經元的能量代謝。
在上個月在新澤西州澤西市舉行的基金會會議上，芝加哥醫學院羅莎琳德·富蘭克林醫學與科學大學的神經科學家格蕾絲·斯圖茨曼介紹了她關於恢復一種基本的細胞過程——稱為鈣訊號傳導——的工作，這種過程在阿爾茨海默病中會偏離軌道。《大眾科學》最近就她的工作採訪了她。
[以下是對話的編輯稿。]
大眾科學：您能否用簡單的方式為我們的讀者解釋一下大腦中的鈣訊號傳導是什麼，以及在阿爾茨海默病中會發生什麼問題？
雖然許多人知道鈣是強壯骨骼的組成部分，但鈣也是細胞功能的一個非常重要的特徵。腦細胞內的鈣離子在啟用基因以製造能量代謝中的蛋白質、細胞內訊號傳導甚至細胞死亡中起著基本作用。然而，與阿爾茨海默病最相關的可能是它在神經元傳遞和突觸（神經元之間的連線）之間的通訊中的核心作用。這些是記憶形成和維持的細胞機制。在阿爾茨海默病中，神經元內釋放了過多的鈣，這引發或加速了阿爾茨海默病（AD）中看到的許多病理過程，尤其是導致記憶喪失的事件。
格蕾絲·斯圖茨曼。 圖片來源：羅莎琳德·富蘭克林醫學與科學大學
阻止異常鈣訊號傳導的過程是干預的好時機嗎？這是因為鈣在疾病程序中成為問題的特定階段嗎？
鈣訊號傳導失調被認為發生在疾病過程的早期，這表明它是“原因”的一部分，而不是後期的“結果”。從機制上講，這支援將鈣異常作為一種良好的治療策略。重要的是，我們認為我們的實驗室已經確定了導致鈣過度釋放的特定通道（蘭尼鹼受體），這為試圖預防鈣失調提供了明確的目標。
您能具體解釋一下您做了什麼嗎？
我們首先透過檢查特定鈣通道在幾種AD實驗模型中的作用，證實了該通道在AD中的作用，並且我們還證實了AD患者人腦中的異常。然後，我們回到模型（包括基因工程改造以表現出AD病理的小鼠），並測試了已知的抑制鈣通道的藥物，這產生了令人難以置信的鼓舞人心的結果。其中一種藥物不僅逆轉了過量的鈣，而且還改變了AD的許多其他方面，例如澱粉樣蛋白和tau蛋白的積累、突觸的喪失以及突觸可塑性的受損。這些發現為開發我們自己的化合物奠定了基礎，這些化合物旨在更好地靶向受體並更好地進入大腦。我們很快與一個藥物化學小組合作，幫助設計和合成一系列新化合物，以便在這些AD模型系統中進行測試。
您將如何測試沒有症狀的人，以瞭解他們是否處於風險之中？
啊，問題就在這裡。包括我們自己在內的許多研究小組正在尋找生物標誌物，以指示患AD的風險或可能性。還有斑塊（以及最近的tau蛋白病理）的腦成像，許多人將其用作AD風險的指標。但由於斑塊與認知功能之間幾乎沒有相關性，我們中的許多人都在質疑這是否可以作為診斷或生物標誌物工具。因此，就目前而言，很難準確評估大多數人的風險。實際上，我們希望捕捉到早期症狀，包括行為和記憶障礙，然後防止進一步的認知障礙。
請告訴我們您創辦的公司和您正在開發的藥物。
一旦我們意識到我們擁有治療AD的有效且新穎的策略，擁有新的化合物庫和強大的生物篩選分析方法來測試我們的化合物，我們就開始努力確定哪些化合物可以證明在治療AD方面有效。令我們非常高興的是，第一代化合物產生了幾個成功的“命中”，這些“命中”將AD模型中的細胞內鈣訊號傳導恢復到正常狀態，並且還減少了AD的幾個相關病理特徵。
此後不久，我們與位於北芝加哥的醫療保健啟用器（生物技術初創企業的孵化器）SmartHealth合作，建立了NeuroLucent，以加速開發、測試和最佳化我們新化合物的過程，希望能將它們推向臨床。SmartHealth的顧問格倫·戈特弗裡德擔任總裁。我還邀請了一位藥物化學家約翰·布奧拉姆維尼博士和一位分子生物學家羅伯特·馬爾博士，他們都是我在羅莎琳德·富蘭克林大學的同事。我們仍然是一家新的初創公司，但我們正在籌集資金並建立合作伙伴關係，以擴大規模並推進將化合物從實驗室推向FDA的複雜過程。
以前不是有人嘗試過糾正鈣訊號傳導嗎？你們的方法有何不同？
沒錯。這不是首次嘗試使用鈣通道策略來治療AD。然而，以前的方法是針對細胞外膜上完全不同型別的鈣通道，這些通道似乎與AD病理沒有任何明顯的聯絡。例如，細胞表面有一類鈣通道，它由興奮性活動啟用，從而開啟細胞通道。抑制這些鈣通道的藥物對多種疾病非常有效，例如高血壓，但並未改善認知或減輕AD的症狀。我們還在我們的AD實驗模型中研究了這些通道，它們一直執行正常。由於這一系列鈣通道似乎在AD中沒有缺陷或致病作用，所以我可以理解為什麼以前的嘗試在臨床上沒有成功。
我們方法的主要區別在於，我們靶向的鈣通道位於細胞內部，並控制來自內質網（ER）的鈣訊號傳導，內質網是鈣濃度非常高的細胞成分。在AD中，ER膜上的通道從其內部儲存中釋放出過多的鈣，這會引發一系列病理級聯反應。我們正在嘗試透過ER通道使鈣訊號傳導正常化，並靶向這一特定的來源。這在機制上與以前的嘗試大相徑庭。此外，我們知道在實驗性AD模型和人類AD患者中，這種鈣源功能異常。多個研究實驗室已經在許多不同的模型中證明了這一點。如果只有我們的實驗室獲得這些發現，我就不會放心地相信我們的結果是孤立的。
鑑於其他阿爾茨海默病藥物的糟糕記錄，考慮你們的方法是否重要？
我對此深信不疑，而且不一定是“我的”方法本身——而是任何在機制上有效的方法，並且與最近一系列失敗的臨床試驗不同。大多數令人失望的化合物都是針對特定的蛋白質聚集物，即β-澱粉樣蛋白斑塊。而且，雖然斑塊的存在是AD診斷不可或缺的一部分，但尚不清楚它們在疾病過程中的作用，以及β-澱粉樣蛋白的積累如何實際與記憶喪失聯絡起來。實際上，這些藥物中的幾種效果非常好，因為它們能夠減少大腦中的β-澱粉樣蛋白；然而，它們未能顯示出認知功能的任何改善。
與此同時，我們知道大腦中澱粉樣蛋白的數量與記憶功能之間幾乎沒有關係。 事實上，那些“超級老人”——您95歲的曾姨婆，她20分鐘就能完成填字遊戲，是橋牌俱樂部的會長，而且高爾夫差點比您還低——她大腦中的澱粉樣蛋白斑塊可能與AD患者一樣多。從長遠來看，我認為我們需要後退幾大步，努力瞭解AD的早期機制，因為它與記憶喪失有關。這將使我們能夠根據這些資料制定治療策略。我們認為，解決影響澱粉樣蛋白生成、tau蛋白病理、神經炎症和記憶喪失等AD特徵的早期和核心訊號通路具有巨大的潛力，但除了鈣失調之外，可能還有其他靶點是有效的。我認為研究界需要加大力度尋找驅動AD多方面疾病過程的共同因素。我們的實驗室正在繼續探索導致AD的原因，現在正在使用人類神經元來驗證我們的方法。但作為一個領域，我們科研人員需要更好地瞭解我們正在對抗的是什麼，以便制定最佳方法。
更新： 阿爾茨海默病藥物發現基金會的名稱已更正。