本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
抑鬱症是一種症狀複雜的疾病。症狀不僅難以描述（在知道“快感缺失”這個詞之前，你如何真正描述快感缺失？），而且抑鬱症的症狀在不同的人身上表現不同。一個人會吃得更多，整天睡覺，行動遲緩。另一個人幾乎不吃東西，從不睡覺，而且易怒和緊張。他們都患有抑鬱症。唯一普遍的症狀是...抑鬱的感覺，以及對成功治療的需求。治療通常需要幾周才能起效，而且常常無效，並且伴隨著一系列副作用。
因此，當《自然》雜誌本週發表了兩篇論文，探討多巴胺在抑鬱樣行為中的作用時，我特別感興趣。我特別喜歡的是，由於不同的行為方法，這兩篇論文的結果有些相反，我認為這突出了與研究抑鬱症相關的一些問題。Ed Yong 在 Not Exactly Rocket Science 上出色地涵蓋了這兩項研究，但我想分別審視它們，更深入地瞭解每一項研究，看看它們取得了什麼成就，以及它們提出了哪些其他問題。因此，我今天將從其中一篇開始，明天釋出另一篇，探討多巴胺在抑鬱症中潛在作用的兩個方面。
Tye 等人。“多巴胺神經元調節抑鬱樣行為的神經編碼和表達”《自然》，2012 年。
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雖然您經常在抑鬱症的研究中聽到血清素（畢竟，血清素是許多當前抗抑鬱藥的目標），但還有許多其他神經遞質和系統也在研究中，其中許多正在取得一些富有成果的結果。氯胺酮，例如。當然，還有多巴胺的作用。
我們通常認為多巴胺更多地與獎勵或藥物成癮等事物聯絡在一起，但多巴胺實際上所做的比這更復雜。例如，多巴胺參與運動，但它也參與（暫且用“動機行為”這個詞）“動機行為”。我經常從“顯著性”的角度來思考多巴胺，它有助於確定某事物與你的興趣的相關性，這包括對食物、性、藥物等動機行為。
多巴胺也可能在重度抑鬱症中發揮重要作用。抑鬱症患者經常表現出動機降低、快感缺失（從通常喜歡的事物中獲得的樂趣減少），有時運動能力也會下降。所有這些都與多巴胺有關。因此，靶向多巴胺系統是我們研究抑鬱行為的潛在機制和治療方法之一。
在這項研究中，Deisseroth 實驗室（以光遺傳學的發展而聞名）使用了他們著名的方法，結合行為技術，來研究多巴胺在動物抑鬱樣行為中的作用。光遺傳學是一項引人入勝的技術。在其中，您插入一個基因（通常透過無害的病毒載體）來編碼一種名為光敏視紫紅質的蛋白質。這是一種通道，當被光啟用時，會抑制神經元中的動作電位，有效地“關閉”神經元的訊號傳遞。當您使用病毒（通常針對特定的神經元組）將這種通道的基因插入神經元時，它將表達，然後當您將光照射到動物的大腦中時，該通道將被啟用。這是一種快速有效地關閉非常特定神經元組的方法。
在本例中，Tye 等人的目標是腹側被蓋區 (VTA)，這是一組多巴胺神經元，投射到伏隔核等區域。這是一個與獎勵和動機密切相關的系統（與黑質中的另一組多巴胺神經元相反，後者與運動更密切相關）。然後，當他們表達後，他們測試了動物的各種抑鬱樣行為，在光照關閉（因此多巴胺神經元正常放電）或光照開啟（啟用光敏視紫紅質，從而“關閉”多巴胺細胞）的情況下進行。
您在這裡可以看到抑鬱樣行為的兩個測試結果，即懸尾實驗和蔗糖飲用實驗。懸尾實驗（左側）包括將小鼠倒掛在尾巴上，使其無法逃脫。動物會掙扎一段時間，然後放棄，表現出有時被稱為被動應對行為的行為。如果您給動物急性注射抗抑鬱藥，如百憂解，動物會增加掙扎。另一方面，如果您讓動物長期處於壓力之下，它們會表現出較少的掙扎。
顯然，如果您“關閉”腹側被蓋區中的多巴胺神經元，也會發生這種情況。當光照開啟（多巴胺神經元“關閉”）時，與沒有光照的情況相比，動物表現出掙扎時間減少。
當然，由於多巴胺與運動活動有很大關係，他們必須檢查掙扎減少是否只是運動活動減少的副作用。因此，在該圖的右上角，您可以看到光照關閉與光照開啟時的運動效果。雖然沒有統計學上的顯著變化，但看起來可能存在一些東西（我稍後會談到）。但作者也進行了另一種型別的測試。在右下角，您可以看到蔗糖偏好，它用於測試快感缺失或缺乏樂趣。將小鼠放置在一個腔室中，腔室中有一個裝水的瓶子和一個裝蔗糖的瓶子（它們非常喜歡蔗糖），然後您計算它們舔蔗糖的次數。您可以看到，當光照開啟（多巴胺神經元“關閉”）時，動物喝的蔗糖較少，表現出類似快感缺失的行為。
然後，作者決定從另一個方向研究多巴胺神經元。在另一組動物中，他們進行了另一個光遺傳學實驗，這次使用通道視紫紅質。雖然光敏視紫紅質是一種在啟用時會“關閉”神經元的通道，但通道視紫紅質的作用相反，它會增加神經元的啟用。然後，他們讓動物接受為期 8-12 周的慢性輕度應激正規化。這是一系列輕度應激源（潮溼的籠子墊料、寒冷的環境、迪斯科音樂、籠子被奇怪地傾斜），這些應激源輪流出現，因此壓力是不可預測的，持續 8-12 周。
在這裡，您可以看到暴露於慢性輕度應激的動物以及通道視紫紅質的效果。在慢性輕度應激後，動物表現出增加的抑鬱樣行為，它們在懸尾實驗中花費的掙扎時間更少（圖的左側，參見灰線），並且喝的蔗糖更少（圖的右下角）。但是，當作者開啟燈並激活通道視紫紅質時，受到應激的動物開始看起來像未受應激的動物，表現出更多的掙扎和蔗糖飲用（參見藍線）。這表明，減少多巴胺細胞的放電可以產生抑鬱樣行為的增加，而增加多巴胺細胞的放電可以幫助預防抑鬱樣行為。這種效應需要多巴胺神經元，並且只有多巴胺神經元，影響同一區域的穀氨酸神經元沒有效果。
因此，改變來自腹側被蓋區的多巴胺細胞放電似乎可能對抑鬱樣行為產生重大影響。特別有趣的是，這些效果是即時的，在幾秒鐘內發作，而不是當前抗抑鬱治療所需的幾周。因此，它開啟了研究多巴胺改變以治療人類抑鬱症的可能性，我們已經對此有一些暗示（例如，一些醫生使用利他林來增強抗抑鬱治療並使其更快起效，而利他林對多巴胺有很強的影響）。它為產生抑鬱相關行為的變化提供了一個很好的機制。
雖然這是一篇非常有趣且優秀的論文，很好地利用了即將到來的新技術和舊技術，但它也為抑鬱症相關研究提出了一些有趣的問題。光遺傳學的結果在強制游泳測試和懸尾實驗中顯著地產生了活動增加。雖然運動效果在統計學上不顯著......但它看起來確實像是有一些東西（並且缺乏效果可能是由於統計資料）。多巴胺與運動活動密切相關......強制游泳和懸尾實驗也是如此，這兩者都可能被運動活動變化所擾亂。因此，雖然運動結果可能不顯著，但它們是否足夠小，以至於不會影響測試？運動活動增加對抑鬱樣行為意味著什麼？
蔗糖飲用也可以這樣說，但方式不同。多巴胺訊號傳導與顯著性和獎勵相關行為有關。蔗糖飲用絕對是一種獎勵相關行為。雖然這在這種情況下實際上可能是一個優勢（顯示獎勵相關行為的增加可能比其他情況更有利於抑鬱症研究），但這和其他抑鬱症測試真的讓我懷疑：我們是否會找到能夠避免所有這些潛在混淆因素的行為測試？通常，科學家透過進行幾種型別的測試來解決這個問題，結合（如本例中）更多受運動影響的測試和更多受享樂影響的測試。但是，在多巴胺的情況下，這真的有幫助嗎？這意味著什麼？這些行為測試對於尋找新的潛在療法和行為背後的機制非常重要且必要，但考慮到這些測試的所有潛在缺陷，我們可能永遠無法真正知道潛在療法在治療抑鬱症方面的效果如何，直到我們可以在人類身上進行測試（或者直到我們可以讓小鼠躺在沙發上並理解它的問題）。
當然，它也提出了更多機制方面的問題。除了多巴胺之外，還有哪些其他系統參與其中，參與程度有多深？當兩名患者表現出三類症狀時，我們如何知道哪些系統可能提供最佳治療途徑？
作者自己最好地總結了這一點
這些結果強調了精神
疾病由不同類別的症狀組合定義，可以
受多個神經迴路過程的影響。情緒的異質性
障礙進一步複雜化了精確定位介導抑鬱症症狀的精確迴路
功能障礙。在動物
模型中，諸如蔗糖消耗（當抑鬱症患者
可能會經歷食慾增加或減少）和 FST
（可能涉及主動和被動應對之間的轉換
策略）等測試必須謹慎解釋。
但我們需要找到新的療法、新的機制，而它們始於像這樣的研究。
Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, & Deisseroth K (2012)。多巴胺神經元調節抑鬱相關行為的神經編碼和表達。《自然》PMID：23235822
*其中一位作者還提出了一種觀察強制游泳計數的新方法，我在這裡沒有展示，因為他們主要關注懸尾實驗的主要效果。這是一種只有行為學家才會真正感到興奮的東西，但它確實讓我很感興趣。在強制游泳測試中，將動物放置在裝滿水的容器中，動物無法觸及底部，也無法爬出來。您記錄游泳時間與漂浮時間（動物在這些實驗中幾乎從不沉沒，它們是非常好的游泳者）。游泳時間的長短可能受抗抑鬱藥的影響。通常，當有人進行強制游泳測試時，他們會從水箱頂部（俯視動物）或側面（檢視整個動物）進行錄影。然後，對錄影進行評分，可以是自動評分（自動系統通常從上方觀察速度），也可以使用錄影帶和計時器（以及大量咖啡因）進行評分。這意味著測量中存在一些可變性，當您從上方觀察時，您實際上無法始終看到動物的腳，因此您無法真正看到它們游泳的程度與維持漂浮所需的最低限度。但是從側面看，很難看到所有形式的運動，您通常只能看到小鼠的一側。但是，這位作者消除了所有這些，而是使用了水箱周圍的磁環和小鼠腳上的小磁鐵。當大鼠的腳踢動時，磁環會檢測到它，從而產生自動踢動分數。雖然這無法區分游泳行為和攀爬行為（這對於藥物的藥理學分類實際上非常重要），但如果您只是尋找活動的變化......這非常出色。