本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
他們是地球超人！
(來源)
好吧，不太像。但是，奇怪的是，抗抑鬱藥加上應激激素可能比單獨使用更有效。這是為什麼呢？發生了什麼？嗯，我們不太確定。
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David 等人。“氟西汀在焦慮/抑鬱動物模型中神經發生依賴性和非依賴性效應” Neuron，2009。
最常用的處方抗抑鬱藥（和抗焦慮藥）是 SSRI，即選擇性血清素再攝取抑制劑。這些藥物包括氟西汀（百憂解）、西酞普蘭（西酞普蘭）或舍曲林（左洛復）。然而，這些藥物如何起作用仍在爭論中。起初，每個人都認為，因為這些藥物增加了大腦中神經遞質血清素的水平，所以抑鬱症一定是由於血清素水平低引起的，而增加血清素水平會讓你感覺更好。但我們後來瞭解到情況並非如此。頭痛不是因為缺乏阿司匹林，抑鬱症也不是因為缺乏血清素。
關於抑鬱症和抗抑鬱藥如何起作用的下一個理論是神經發生理論。我們過去認為，你出生時就擁有了你一生中將擁有的所有神經元，但我們現在知道，神經發生，即新神經元的誕生，發生在整個生命過程中，在大腦的某些區域，如海馬體，海馬體通常與學習和記憶有關。抗抑鬱藥可以增加神經發生，其時間程序與抗抑鬱藥的臨床療效相符。
但現在我們開始認為情況可能比這更復雜。例如，壓力的作用如何？抑鬱症患者通常表現出應激激素水平升高（人類為皮質醇，齧齒動物為皮質酮），而用皮質酮治療動物會誘發我們與抑鬱樣狀態相關的症狀。但這會影響抗抑鬱藥是否有效以及如何起作用嗎？
為了找出這一點，David 等人用皮質酮處理了一群飲用水中的小鼠。皮質酮是在應激反應中釋放的激素，會使小鼠非常緊張。這些動物變得更加焦慮，在開放區域的中心花費的時間更少（小鼠喜歡黑暗，開放區域是焦慮的一種衡量標準），並且在新的環境中吃得更少（另一種稱為新奇抑制進食的衡量標準）。這些小鼠的海馬體神經發生也減少，並且毛髮粗糙，梳理毛髮減少，所有這些都是小鼠不照顧自己的跡象。然而，有趣的是，他們無法在其他抗抑鬱測試（如強迫游泳測試或尾部懸吊測試）中獲得效果。原因可能是皮質酮會增加運動活動，如果動物具有更高的運動活動，則會搞亂其中一些測量指標。
然後，他們將一半的這些小鼠，在皮質酮治療的基礎上，添加了一種抗抑鬱藥（氟西汀或丙咪嗪）。
這樣看起來是不是更好。你可以看到，新增百憂解增加了動物在開放場地中花費的時間，並縮短了他們的新奇抑制進食測量時間。抗抑鬱藥能夠修復單獨使用皮質酮產生的狀態。
但神經發生呢？
這就是有趣的地方。單獨使用皮質酮會減少海馬體中的神經發生，正如我們所預期的那樣（許多研究表明壓力會減少新神經元的誕生）。但是，當你在其基礎上新增抗抑鬱藥時，你不僅僅得到了恢復。不，相反，你得到了增強。動物的神經發生比預期的要高得多。
那麼是什麼導致了這些效應？氟西汀如何產生其對行為的影響，皮質酮又是如何增強這些影響的？David 等人首先研究了海馬體的作用。當他們使用 X 射線照射來去除皮質酮處理小鼠的海馬體時，他們發現一些行為效應，如新奇抑制進食效應，被阻斷了，這表明這些效應是海馬體依賴性的，當海馬體不存在時，氟西汀就無法發揮作用。但是，當海馬體消失時，氟西汀的其他行為效應（如開放場地效應）並沒有被阻斷。這些效應似乎獨立於海馬體，但確實依賴於皮質酮和氟西汀的存在。那麼它們來自哪裡呢？
為了找出這一點，作者研究了不同腦區各種基因的基因表達。他們發現，在下丘腦的一個區域，無論是單獨對皮質酮的反應，還是對皮質酮和氟西汀的組合的反應，β-arrestin 1、2 和 Gi alpha 1 這三個基因都發生了變化。
下丘腦是下丘腦-垂體軸的關鍵參與者之一，下丘腦-垂體軸控制著應激反應和皮質酮的分泌。β-arrestin 1 和 2 以及 Gi alpha 1 都是參與控制G 蛋白偶聯受體的基因，將有助於控制下丘腦如何對應激或抗抑鬱藥做出反應。
為了進一步研究這一點，David 等人使用了一群 β-arrestin 2 敲除小鼠，這些小鼠沒有 β-arrestin 2 基因。他們發現這些小鼠對抗抑鬱藥氟西汀的效果沒有反應，這表明這種蛋白質對抗抑鬱藥反應是必需的。
因此，氟西汀似乎在與皮質酮或壓力暴露結合使用時最有效。當考慮到 80% 被診斷患有重度抑鬱症的人在經歷重大生活壓力後報告症狀時，這一點變得很重要。可能是壓力本身有助於使抗抑鬱藥更有效，如果我們能夠使用應激激素水平來確定誰對抗抑鬱藥有反應，誰沒有反應，這在臨床上可能會變得很重要。雖然 β-arrestin 2 可能在其中發揮作用，但這可能不是唯一的參與者，真正的機制仍然是一個謎。
David, D., Samuels, B., Rainer, Q., Wang, J., Marsteller, D., Mendez, I., Drew, M., Craig, D., Guiard, B., & Guilloux, J. (2009). 氟西汀在焦慮/抑鬱動物模型中神經發生依賴性和非依賴性效應 Neuron, 62 (4), 479-493 DOI: 10.1016/j.neuron.2009.04.017