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又或者不是。
我很想喜歡新聞稿。但我收到了這份新聞稿
"科學家現在可以阻止海洛因、嗎啡成癮"
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我也收到了論文。當我閱讀論文時，我的頭慢慢地撞到了桌子上。而且一遍又一遍地撞擊，因為我將新聞稿與論文進行比較，並準備寫這篇文章。我現在會有一個可愛的小圓形瘀傷了。
但讓我們先解決一些重要的問題
1. 這篇論文好嗎？ 哦，是的！真的很棒！很酷的新機制！
2. 它“阻止”了海洛因成癮嗎？ 沒有。
這篇新聞稿真讓人痛心。它傷害了我們。我要讓它自己說話
科學家現在可以阻止海洛因、嗎啡成癮
在一項重大突破中，一個國際科學家團隊已經證明，對嗎啡和海洛因的成癮可以
被阻止，同時增加疼痛緩解。
阿德萊德大學和科羅拉多大學的團隊發現了關鍵機制，在
身體的免疫系統中，該機制會放大對阿片類藥物的成癮。
實驗室研究表明，藥物 (+)-納洛酮（發音：PLUS nal-OX-own）將選擇性地阻止
免疫-成癮反應。
這些結果——最終可能導致新型的複方製劑藥物，以幫助患有嚴重疼痛的患者，以及
幫助海洛因使用者戒除毒癮——將於明天發表在《神經科學雜誌》上。
“我們的研究已經確鑿地表明，我們可以透過大腦的免疫系統來阻止成癮，而無需
針對大腦的線路，” 該研究的主要作者，阿德萊德大學醫學院的ARC研究員馬克·哈欽森博士說。
阿德萊德大學醫學院。
“中樞神經系統和免疫系統都在成癮的形成過程中起著重要作用，但我們的研究
表明我們只需要阻止大腦中的免疫反應，就可以預防對阿片類藥物的渴望。”
該團隊的研究工作集中在被稱為 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的免疫受體上。
“阿片類藥物，如嗎啡和海洛因，以類似於正常免疫反應的方式與 TLR4 結合，以應對
細菌。問題是 TLR4 隨後充當成癮的放大器，” 哈欽森博士說。
“藥物 (+)-納洛酮自動關閉成癮。它關閉了服用阿片類藥物的需求，它切斷了
與成癮相關的行為，並且大腦中的神經化學物質發生變化——多巴胺，它是
提供藥物“獎勵”感的重要化學物質，不再產生。”
科羅拉多大學博爾德分校神經科學中心的資深作者琳達·沃特金斯教授說，
：“這項工作從根本上改變了我們對阿片類藥物、獎勵和成癮的理解。我們已經
懷疑多年，TLR4 可能是阻止阿片類藥物成癮的關鍵，但現在我們有了證據。
“我們用來阻止成癮的藥物 (+)-納洛酮，是一種非阿片類映象藥物，由
肯納·賴斯博士在 1970 年代創造。我們相信這將被證明是非常有用的，作為一種與嗎啡共同配製的藥物，
這樣需要緩解劇烈疼痛的患者就不會成癮，但仍然可以獲得疼痛緩解。這有
潛力引領患者和姑息治療的重大進展，” 沃特金斯教授說。
研究人員表示，臨床試驗可能在未來 18 個月內進行。
這項研究由美國國家藥物濫用研究所 (NIDA) 和澳大利亞
研究委員會 (ARC) 資助。
這篇論文有很多很棒的地方，並且在藥物作用的新機制方面，未來有很多潛力，尤其是在疼痛緩解領域（遺憾的是，這在新聞稿中被輕描淡寫了）。但還沒有人治癒成癮。
至少可以說，這篇新聞稿簡直是含糊不清。“避開線路？” 這到底是什麼意思？！無論你在大腦中做什麼，我向你保證，都不可能“避開線路”。
但這篇論文是一篇好論文。而且它並不那麼複雜！所以我將帶您瞭解它，我們將討論其意義。然後我們將能夠看到什麼已被治癒，什麼被誇大，以及可能性在哪裡。
哈欽森等人。《阿片類藥物啟用 Toll 樣受體 4 有助於藥物強化》，《神經科學雜誌》，2012 年。
（這不是他們研究的藥物 (+)-納洛酮。相反，它是瑞芬太尼，他們阻止其作用的藥物之一，但該藥物在這裡與參與 Toll 樣受體 4 的 MD2 受體複合物結合）
讓我們從簡要描述阿片類藥物的工作原理開始。阿片類藥物，包括嗎啡、海洛因和羥考酮等藥物，是透過您（恰如其名）的內源性阿片系統受體起作用的藥物。當啟用時，該系統的受體（最著名的是 μ-阿片受體）會減輕疼痛。這些受體的啟用還會間接增加大腦獎勵相關區域的 多巴胺，從而導致與阿片類藥物使用相關的快感（阿片受體也位於身體的其他區域，因此會產生副作用，包括胃腸道中的一些有趣的副作用）。因此，阿片類藥物是高度成癮的藥物，會產生持久且難以治療的成癮。治療方法包括納洛酮（阿片受體的反向激動劑，可以逆轉過量服用）和美沙酮等藥物，美沙酮是一種長效且緩慢起作用的藥物，可以替代嗎啡和海洛因，使人在不興奮的情況下也能正常工作。
但是。阿片類藥物也是目前最有效的止痛藥。確實沒有其他藥物可以與之相比。因此，科學家們一直在尋找方法來開發新的阿片類藥物，這些藥物可以緩解疼痛，但沒有成癮的副作用。當然，我們一直在尋找治療成癮的新藥。
這個科學家團隊特別關注 (+)-納洛酮。如果這個名字聽起來很熟悉，那是因為 (+)-納洛酮是納洛酮的合成映象異構體。納洛酮 (Narcan) 是一種阿片類藥物反向激動劑，可以對抗阿片類藥物過量。(+)-納洛酮是它的異構體，因此可以阻斷阿片受體。這對阿片類藥物的藥物成癮相關影響有一些很好的效果。
上面您看到的是一種稱為條件性位置偏好的範例。這被認為可以評估動物的藥物獎勵。例如，您將一隻大鼠放入一個箱子中。箱子兩側有兩個隔間。首先，您將他放入一個隔間，在您將他放入之前，您給他注射嗎啡。真棒。然後，您將他放入另一個隔間，先給他注射鹽水。如果您重複這些配對幾天，動物就會學會將一個隔間與藥物聯絡起來。然後在不給藥的情況下將他放入，看看他更喜歡哪一側。如果您正在測試的藥物是，例如，嗎啡並且具有高度獎勵性，他將更喜歡與嗎啡配對的一側。如果不是，他將不表現出偏好，或者如果您正在測試的藥物是厭惡性的，甚至更喜歡與鹽水配對的一側。
因此，上面的圖表顯示了頂部（黑條）的嗎啡條件性位置偏好，與鹽水（透明條）相比。然後他們將嗎啡與他們的 (+)-納洛酮共同給藥。您可以看到，與 (+)-納洛酮共同給藥阻止了對嗎啡的位置偏好，從而阻止了該測試中嗎啡的獎勵效果。
而且不僅僅是嗎啡。您在這裡看到的是藥物自我給藥。您將一隻帶有靜脈導管的大鼠放入帶有槓桿的箱子中。當它按下槓桿時，它會接受一劑藥物，在本例中是速效瑞芬太尼，靜脈注射。正如您可以想象的那樣，這種感覺非常好，大鼠很快就會快速按下（正如您從清晰的圓圈和正方形中看到的那樣）。但是，當大鼠在自我給藥會話之前立即獲得 (+)-納洛酮時，它們無法自我給藥。因此，看起來 (+)-納洛酮阻止了自我給藥，或者說是藥物的獎勵和強化效果。
他們還研究了伏隔核中的多巴胺水平，伏隔核是與藥物成癮特性相關的區域。通常，阿片類藥物會增加該區域的多巴胺釋放，但在這種情況下，將 (+)-納洛酮與嗎啡一起給予會阻止多巴胺的增加。
這是一些非常有趣的東西。但這實際上並不意味著他們“阻止了成癮”。他們阻止了藥物的效果，但這些大鼠不是成癮者，他們沒有研究諸如藥物尋求行為的恢復或其他措施。(+)-納洛酮顯然阻止了藥物的獎勵和強化效果，但阻止只經歷過幾天的大鼠的效果與阻止長期成癮者的效果之間存在很大差異。獎勵相關係統在長期接觸嗎啡或海洛因等藥物後會發生非常劇烈的變化，請記住，這尚未在人體上進行測試。沒有人嘗試過它並永遠擺脫海洛因。我絕對認為他們應該測試它，但它尚未“阻止成癮”。有很多其他藥物可以“阻止”藥物自我給藥和可卡因以及嗎啡等藥物的條件性位置偏好。但它們尚未成功轉化為患者。
但這僅僅是開始。這項研究還有很多內容，而這才是所有真正有趣的機制開始的地方。讓我們開始吧。
現在我們從阿片類藥物轉向進入您身體的藥物與您的免疫系統之間的相互作用。近來，免疫系統已開始在神經科學領域受到更多關注，從抑鬱症到成癮。這些作者對 Toll 樣受體 4 感興趣。Toll 樣受體是響應身體外來物質的受體。Toll 樣受體 4 特定於中樞神經系統，在那裡它起著非常重要的作用。感冒是一回事，但在您的中樞神經系統中感染細菌或其他外來物質則是另一回事。因此，我們有像 Toll 樣受體 4 這樣的受體，它們識別中樞神經系統中的外來物質，包括藥物。然後，它們可以使用稱為 MyD88 依賴性途徑的途徑引發炎症反應。
事實證明，啟用 Toll 樣受體 4 及其途徑的藥物類別之一是阿片類藥物。相反，(+)-納洛酮阻斷 Toll 樣受體 4。但問題是，這有什麼作用？
為了檢驗這一點，該研究的作者使用了 Toll 樣受體 4 或 MyD88 敲除的小鼠。
上面您看到的是另一個條件性位置偏好實驗，這次使用羥考酮（我不知道為什麼他們在所有實驗之間切換阿片類藥物，使用同一種會更一致，但可能，考慮到合作者的數量，這些實驗是在不同的時間和地點進行的）。您可以看到，羥考酮在正常小鼠中產生位置偏好，但在 Toll 樣受體 4 和 MyD88 敲除小鼠（右側兩組柱狀圖）中，沒有位置偏好。因此，看起來這種免疫相關受體的啟用可能是阿片類藥物位置偏好所必需的，這非常劇烈。這表明 Toll 樣受體 4 本身可能是一個很好的靶點，可以幫助解決藥物成癮問題，而無需針對阿片系統，儘管還需要進行更多研究才能確定這一點。但這是一個非常有趣的新機制，非常值得追求。
但是，我們忘記了另一件事：疼痛緩解。畢竟，如果 (+)-納洛酮阻止了阿片類藥物的獎勵效果……它可能對疼痛沒有幫助，對嗎？
錯了！(+)-納洛酮不僅不阻礙疼痛緩解，而且似乎甚至增強了這種效果。上面您看到的是小鼠的疼痛測試，尾巴從熱板上縮回的潛伏期。您將小鼠的尾巴放在熱的地方，看看小鼠需要多長時間才能將尾巴移開。當您新增像瑞芬太尼這樣的止痛藥時，小鼠需要更長的時間才能將尾巴移開，因為它感覺不到疼痛。在這種情況下，(+)-納洛酮實際上增加了瑞芬太尼的鎮痛（止痛）效果！
機制是什麼？
該機制似乎是 Toll 樣受體 4。當他們對正常小鼠和 Toll 樣受體 4 敲除小鼠中的羥考酮進行效力測定時，他們發現 Toll 樣受體 4 敲除小鼠對羥考酮更敏感。
因此，Toll 樣受體 4 不僅可能對阿片類藥物的獎勵特性產生影響，阻斷 Toll 樣受體 4（例如，使用 (+)-納洛酮）可能有助於增強疼痛緩解。
這是一項很好的研究，成癮相關發現和疼痛的意義都存在，但我實際上認為新聞稿在這裡採取了錯誤的方式。(+)-納洛酮尚未治癒成癮。但它可以在疼痛方面發揮巨大作用。因為它本身似乎沒有成癮性（它不產生位置偏好，但我希望確保它不是自我給藥的，儘管我認為它不會），但它可以增強阿片類藥物的疼痛緩解作用，因此可以將其作為與傳統阿片類止痛藥的組合藥物給予。這意味著我們可以使用比目前劑量低得多的阿片類藥物，並使用 (+)-納洛酮來彌補差額，希望減少人們對止痛藥成癮的可能性。
這太棒了。近期在疼痛藥理學方面幾乎沒有突破，而像這樣的藥物具有很大的潛力。
Toll 樣受體 4 的加入是一個很好的新機制，很高興看到新的免疫焦點結出有趣的成果。我很樂意看到針對該受體的藥物得到測試，看看它們本身可能會有什麼作用。
我的問題是，為什麼新聞稿的重點是藥物成癮？雖然藥物成癮的角度很有趣，但疼痛的角度似乎具有更直接的治療用途。我想海洛因總是比疼痛更性感。但請記住：這篇論文真的很有趣。這裡有很多好東西，一些新機制和新的治療角度。但我們尚未“阻止成癮”。
M. R. Hutchinson,1,4* A. L. Northcutt,1* T. Hiranita,7 X. Wang,1,3 S. S. Lewis,1 J. Thomas,5 K. van Steeg,4,6 T. A. Kopajtic,7 L. C. Loram,1 C. Sfregola,1 E. Galer,1 N. E. Miles,1 S. T. Bland,8 J. Amat,1 R. R. Rozeske,1 T. Maslanik,2 T. R. Chapman,1 K. A. (2012)。《阿片類藥物啟用 Toll 樣受體 4 有助於藥物強化》，《神經科學雜誌》，32 (33)