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1912年夏天，一位年輕人和他的父親正熱火朝天地解讀一位德國物理學家的研究成果。這位物理學家，未來的諾貝爾獎得主馬克斯·馮·勞厄，最近觀察到X射線照射到晶體時的行為，並正努力描述由此產生的X射線波的干涉現象。儘管他未能找到解決方案，但這項發現很快催生了科學界最重要的技術之一，並且正值一個激動人心的時代。19世紀和20世紀初標誌著科學界異常活躍和競爭激烈的時代；在此之前，人們認為許多科學理論，尤其是在物理科學領域，已經得到了最終的解決。然而，在1900年代初期，許多傑出的研究人員取得了驚人的突破，表明我們僅僅觸及了科學知識的表面。正是在這種蓬勃發展的環境中，年輕的威廉·勞倫斯·布拉格，當時是一名正在放暑假的研究生，和他的父親，數學家兼物理學家威廉·亨利·布拉格，爭先恐後地理解馮·勞厄的一系列觀察結果。
年輕的布拉格回到劍橋大學攻讀數學研究生時，取得了突破，他的博士生導師，諾貝爾獎得主J.J.湯姆遜於1912年11月11日在劍橋哲學學會上展示了他的研究成果。布拉格推斷出了馮·勞厄一直困擾的問題：X射線衍射圖譜上的各個點如何與散射它們的晶體的原子結構相關聯。布拉格的公式，現在被稱為布拉格定律，成功地確定了這些位置。這實際上意味著，透過結晶分子並將晶體暴露於X射線，可以確定單個分子的結構。這一結果是科學史上一個開創性的時刻，標誌著X射線晶體學誕生，它至今仍是確定分子結構最精確的技術。馮·勞厄因發現晶體的X射線衍射而獲得了1914年諾貝爾物理學獎，而W.H.和W.L.布拉格則因該公式獲得了1915年諾貝爾物理學獎。自那時以來，已經透過X射線晶體學確定了成千上萬的分子結構，這對物理學、化學和生物學產生了重要影響。百年紀念為我們提供了一個回顧布拉格以及隨後眾多偉大研究人員的機會。
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首先，什麼是晶體學？X射線是如何發揮作用的？在威廉·倫琴在19世紀後期發現X射線後，許多科學家致力於更好地理解X射線的行為。其中就有馮·勞厄，他觀察到X射線被鹽晶體和鑽石衍射。如果您從未觀察過衍射，它是一種輻射被重複陣列散射的現象。您可以在家中使用基本的雷射筆和剃鬚刀嘗試一下；將雷射筆指向空白牆壁會產生一種圖案，這種圖案是可見光被刀片邊緣衍射產生的。然後，將第二個刀片與第一個刀片的邊緣對齊，使邊緣形成狹窄的縫隙，然後將雷射照射穿過它。這兩個邊緣形成光柵，導致可見光衍射。關鍵在於縫隙；只要它與輻射的波長大小相似，它就會成功地衍射光。
在晶體中，原子之間的鍵充當微小的光柵。馮·勞厄觀察到，波長與分子鍵大小相似的X射線可以被原子散射，並且產生的圖案反映了晶體中原子的排列方式。這種圖案是如何產生的呢？在某種程度上，衍射可以被認為是X射線（由光子組成）被分子中的原子散射，很像檯球比賽中球的偏轉。然而，X射線像所有型別的輻射一樣，既表現出粒子性又表現出波動性。在這種情況下，衍射可以被認為是輻射繞物質的彎曲。如果您曾經觀察過海水流入港口，您會看到波浪在穿過港口的狹窄入口時發生衍射或擴散。
此外，由於晶體中原子的三維排列，衍射的X射線在到達記錄圖案的X射線探測器的途中會傳播不同的距離。所有波的一個特性是干涉：波可以相長干涉（強度增加）或相消干涉（強度減小）。根據晶體內原子的位置，X射線在到達探測器時會相互干涉，程度各不相同，從而產生具有不同強度點的圖案。布拉格制定了一種推斷晶體內原子位置的方法，從而產生了可以從晶體中確定分子結構的想法。
但是為什麼需要晶體呢？為什麼單個分子不能衍射X射線呢？晶體本質上是特定分子的重複單元，它顯著放大了衍射圖譜的訊號。根據當前X射線技術的侷限性，單個分子不足以從其衍射圖譜中產生足夠強大的訊號。
X射線晶體學極大地提高了我們對物理學、化學和有機化學的認識，但它對生物學的影響是巨大的。在最基本的層面上，生物學是許多微小分子參與者的相互作用，即使是最強大的光學顯微鏡也無法看到它們。例如，蛋白質是細胞的“主力軍”，是執行幾乎所有可想象的重要生物過程的微小機器。X射線晶體學提供了一種確定這些“不可見”分子外觀的方法，並有助於回答有關它們在細胞中的作用以及如何執行這些作用的一些基本問題。
到1940年代後期，現已獲得諾貝爾獎的W.L.布拉格已經在劍橋大學卡文迪什實驗室站穩腳跟，在研究了鹽晶體和鑽石之後，他對生物大分子產生了興趣。在1950年代初期，他的一位前學生在卡文迪什建立了自己的實驗室，並將很快永遠改變分子生物學研究的面貌。這位前述學生馬克斯·佩魯茨已經研究出如何生產用於X射線衍射研究的蛋白質晶體。完成博士學位後，佩魯茨留在劍橋大學，他和他的學生在那裡研究出如何使用晶體確定更復雜的蛋白質結構。許多無機化合物和小有機化合物包含數十或數百個原子；蛋白質可能包含數萬或數十萬個原子。因此，來自蛋白質晶體的資料需要特殊處理才能確定結構。開發出這種方法後，佩魯茨及其同事於1959年確定了第一個蛋白質結構——血紅蛋白的結構。佩魯茨因其努力而分享了1962年諾貝爾化學獎。
到1960年代中期，邁克爾·羅斯曼和大衛·布洛，他們都是佩魯茨諾貝爾獎獲獎工作的貢獻者，正在開創現代晶體學版本，開發計算機程式，實現蛋白質晶體學資料的自動化處理。這大大加快了蛋白質結構的確定速度，並且與X射線和計算科學的技術進步相結合，使得該過程接近常規化。佩魯茨及其同事在釋出資料處理方法後，花了六年多的時間才確定了血紅蛋白的結構。到1970年代中期，大約確定了十幾個蛋白質結構。如今，每年確定數千個蛋白質結構，並且蛋白質資料庫中已存入近七萬個。
蛋白質結構測定只是X射線晶體學對生物學影響的一部分。儘管我們現在理所當然地認為DNA在遺傳資訊傳遞中發揮作用，但在20世紀中期之前，這種資訊如何以分子形式儲存在很大程度上是未知的。DNA是儲存遺傳資訊的方式，直到1940年代才開始被廣泛接受。故事的這一部分將我們帶回卡文迪什實驗室（布拉格和佩魯茨的所在地），弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森在那裡擔任研究員。儘管兩人最初都沒有研究DNA的結構，但他們都對此著迷，花費大量時間辯論它的樣子。與此同時，劍橋的另一位研究員羅莎琳德·富蘭克林，收集了DNA纖維的X射線衍射資料，使用了晶體學的技術分支（雖然DNA纖維不是晶體，但它們形成了核酸的規則重複陣列，因此可以衍射X射線）。在獲得W.L.布拉格和馬克斯·佩魯茨的許可，但未獲得富蘭克林的許可的情況下，弗朗西斯和克里克研究了她的衍射資料，並在她之前正確地解決了結構問題。1953年，他們在具有里程碑意義的《自然》雜誌論文中發表了DNA雙螺旋結構，並於1962年獲得了諾貝爾獎。儘管富蘭克林收集了沃森和克里克用於其結果的資料，但她從未在其隨後的出版物中獲得共同署名權，並且在她於1958年因卵巢癌去世後，無法成為諾貝爾獎的一部分。這場爭議玷汙了原本是科學史上一個里程碑式的成果，這個成果基本上催生了分子生物學領域。
晶體學對生物學的貢獻不僅限於DNA和蛋白質。在1960年代和70年代，同樣在劍橋大學的休·赫胥黎使用X射線衍射來理解肌肉收縮的基礎。肌肉本質上是由蛋白質肌球蛋白和肌動蛋白（也分別稱為粗絲和細絲）組成的絲狀物，捆綁成重複陣列（因此可以衍射），其中肌球蛋白纖維可以與肌動蛋白形成數千個橫橋，以幫助縮短纖維，促進肌肉纖維收縮。
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X射線衍射研究可以觀察到分離的肌肉纖維在收縮過程中的結構變化，從而為理解這一過程提供了巨大的見解。從1970年代後期開始，一直到本十年，人們對核糖體進行了大量研究——核糖體是細胞的動力源，負責從細胞的遺傳物質中獲取資訊並將其解釋為產生蛋白質。結晶和解析核糖體的結構花費了多年時間，但結果提供了對核糖體如何發揮作用以及抗生素如何與其相互作用的見解（由於細菌和真核生物核糖體不同，因此可以使用殺菌劑（如紅黴素和鏈黴素）特異性地靶向它們）。這項工作的成功完成促成了2009年諾貝爾化學獎授予該領域的三個標誌性研究人員：托馬斯·施泰茨、文卡特拉曼·拉馬克裡希南和阿達·約納特。
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事實上，自20世紀初馮·勞厄發現以來，已有二十多個獎項授予與晶體學相關的工作。僅在2000年代，物理學或化學領域的24個獎項中，就有6個授予了晶體學家，包括最近授予羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡的獎項，以表彰他們在G蛋白偶聯受體（GPCR）結構方面的工作。GPCR是細胞中最重要的分子之一；GPCR位於細胞及其外部環境的介面，參與人類對幾乎所有相關刺激的感知，包括光、觸覺和味覺。萊夫科維茨、科比爾卡和許多其他人的工作為GPCRs如何發揮作用提供了重要的見解，而許多見解都可以追溯到晶體學研究結果。
可悲的是，X射線晶體學歷史上下一個偉大的里程碑最終可能會成為它的訃告。世界各地正在開展工作，以產生足夠強大的X射線，從而成功地從單個分子中衍射並獲得足夠強大的訊號來確定結構。例如，最近在斯坦福大學的X射線自由電子雷射器上開始了開創性工作，這是一個2英里長的光源，產生的強大光束使其超越了前代產品數倍。11月29日，一篇期待已久的論文在《科學》雜誌上發表，研究人員在其中描述了使用這種X射線源確定的第一個新穎結構，利用的晶體比通常衍射研究所需的晶體小几倍。隨著技術的進步，這可能為單分子衍射奠定基礎。無論事物如何發展，我們都不要忘記布拉格的發現，以及此後一百年來的無數貢獻，這些貢獻使我們最終能夠“看到”分子，並永遠改變了我們對生命的看法。
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參考文獻
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關於生物學方面：Satchal Erramilli是普渡大學Cynthia Stauffacher實驗室的博士生，他在那裡研究膜蛋白的生物物理學，主要是因為它聽起來很酷。他絕對心滿意足。您可以關注他的推特@erudeite 或在 satchal.blogspot.com 閱讀更多他的作品。