本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
歡迎本月的 Scicurious 客座作者 Abid Javed！他不僅撰寫了這篇文章，還繪製了一些自己的藝術作品！
機器可以是大型且複雜的。以汽車為例。它有一個引擎，使其能夠執行將我們人類從一個地方運送到另一個地方的任務。單個小失誤或對眾多汽車零件之一的損壞都會導致機器完全停止工作。例如，生鏽的汽車引擎會阻止汽車啟動，更不用說向前行駛了。現在在生物學中考慮一下這個機器概念。就像人造機器一樣，生物機器可以是複雜的、大型的，並且可以以巨大的力量執行任務。ATP 合成酶，例如，是細胞中的一種大型蛋白質機器，透過旋轉自身來為其 ATP（能量）分子生產提供動力。同樣，我們有核糖體作為細胞中蛋白質製造（翻譯）機器。這些機器要麼在細胞質中自由發揮作用，要麼嵌入細胞隔室的膜內，不知疲倦地工作以製造新的蛋白質。細胞質中的核糖體就像汽車，沿著信使 RNA鏈 (mRNA) 行駛，拖著不斷增長的蛋白質鏈，直到到達最終目的地停止位點（mRNA 上的終止遺傳密碼）以完成蛋白質合成 (2)。在所有制造蛋白質的生物體中都發現核糖體，這種機器是如何實現其重要作用的呢？
核糖體的結構
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讓我們首先考慮一下這種生物機器的結構組成。它由兩個主要主體部分組裝而成 - 一個小的 30S（S 是一個Svedberg單位，用於表示分子重量）亞基和一個大的 50S 亞基。這些亞基中的每一個都由核糖體 RNA和蛋白質分子組成，它們相互補充，以實現核糖體蛋白質合成的功能。大的 50S 核糖體亞基具有精心折疊的 RNA 分子（16S 核糖體 RNA），穿插在 50S 核糖體蛋白之間。另一方面，小的 30S 亞基具有兩個 RNA 分子（23S 和 5S 核糖體 RNA），其核糖體蛋白包裹著它 (2), (3)。單個的小亞基和大亞基部分在細胞核內合成，一旦進入細胞質，就會組裝成一個 70S 核糖體單元 (2)。
像汽車一樣，核糖體機器在其結構內具有指定的特定位點。例如，在許多舊汽車內部，有前排駕駛員和乘客座椅，中間有一個小的中間座椅夾在兩者之間。同樣，在核糖體的核心內部，您會發現三個主要活動發生的位點。首先，是駕駛員 A 位點（氨醯-tRNA 位點），允許新的 tRNA 分子連線到氨基酸上進入。旁邊是中間乘客 P 位點（肽醯-tRNA 位點），它容納不斷增長的蛋白質鏈和中間 tRNA 分子。最後，前排乘客 E 位點（出口位點）允許已使用的 tRNA 分子和新生成的蛋白質鏈從核糖體中排出。本質上，機器的小亞基部分用於識別和正確結合進入的 tRNA 分子，而大亞基部分用於促進蛋白質合成活動（圖 1）。
（來源，Darrell Sharp 撰寫）
核糖體如此龐大的原因之一是它有一個大的底物需要容納；tRNA 分子。 tRNA 分子從其遺傳序列摺疊成 L 形 RNA 結構。在其結構的一端，它攜帶連線的氨基酸，而在另一端，它暴露了一個三字母遺傳密碼（mRNA 密碼子的反密碼子），該密碼充當與核糖體內部 mRNA 分子結合的特定識別位點。本質上，tRNA 分子在蛋白質翻譯事件中充當貨物狀分子，將新的氨基酸帶入核糖體，以便將其摻入不斷增長的蛋白質鏈中 (2)。一旦 tRNA 分子完成了其在核糖體內部的工作，它就會透過清除新的氨基酸來回收自身，它可以將這些氨基酸帶回以進行另一輪迴圈。
許多機器都需要輔助部件才能發揮作用，核糖體也不例外。在蛋白質合成過程中，核糖體機器由三種輔助蛋白質輔助，這些蛋白質幫助核糖體有效地翻譯蛋白質。EF-Tu（延伸因子熱不穩定）蛋白允許核糖體在其 A 結合位點結合特定的 tRNA 分子以開始翻譯 (5)。EF-G（延伸因子 G）蛋白幫助核糖體在蛋白質合成步驟中移動 tRNA 和 mRNA (6)。釋放因子蛋白 (RF1) 最終幫助核糖體促進 tRNA 和新合成的蛋白質鏈從出口位點排出。
工作中的核糖體
一旦核糖體組裝了所有單個部件以形成一個整體單元，它就會作為一臺製造蛋白質的機器而活躍起來。它透過結合單個小亞基和大亞基的工作來實現這一點，從小亞基和大亞基收集來自細胞質的 tRNA 結合氨基酸組分，並將它們組合在一起以製造大量的蛋白質分子。整個過程分為三個階段，發生在機器內部的三個相應位點。在遊離核糖體組裝並結合到細胞質中的 mRNA 鏈後，第一步是允許特定的 tRNA 分子在小核糖體亞基的 A 位點進入。在這個亞基的核糖體 RNA 鏈上，有兩組遺傳看門人充當守衛，只允許特定的 tRNA 分子結合。這是透過它們與進入的 tRNA 分子的特定化學相互作用來實現的，這種相互作用要麼允許進入，要麼直接拒絕進入。核糖體當然不能允許非特異性結合，因為那會擾亂機器的力學 (4)。像核糖體這樣的引擎（由底物結合小亞基和蛋白質製造大亞基組成）需要燃料才能發揮作用，而燃料以快速釋放能量的分子GTP（鳥苷三磷酸）的形式出現。這些由輔助蛋白（EF-Tu 和 G 蛋白）攜帶，最終為 tRNA 結合和蛋白質合成事件期間沿核糖體內部 A 到 E 位點的移動提供燃料 (5), (6)。
一旦正確的 tRNA（攜帶氨基酸）在核糖體內部的 A 位點與 mRNA 鏈結合，機器就會準備開始將蛋白質分子組裝在一起，方法是在其內部結合進入的氨基酸。核糖體機器具有特殊的、靈活的能力，可以在 tRNA 分子結合後移動幷包裹自身，從而透過使氨基酸更靠近彼此來更容易地結合伴隨的氨基酸 (7), (9)。透過將 tRNA 分子正確地固定在小亞基的 A 位點，大亞基的蛋白質合成活動開始。
在核糖體機器的大亞基部分內部，蛋白質合成的主要化學事件發生在稱為肽基轉移酶中心的 A 和 P 位點連線處，在該處，核糖體機器在指定的核糖體位點按順序化學鍵合單個氨基酸，從而使該過程具有漸進性並且不會停止。與輔助蛋白（前面提到的 EF-Tu 和 EF-G 和 RF1）一起，tRNA 和氨基酸在兩個核糖體部分內的 A 位點、P 位點和 E 位點之間跳躍，從而使蛋白質鏈分子逐漸生長 (8)。一旦最後一個 tRNA 分子與其在 30S 機器部分中對應的終止 mRNA 密碼結合，大亞基部分中的肽基轉移酶中心就會意識到是時候停止了。蛋白質隨後終止，並在 RF1 輔助蛋白的幫助下，新生成的鏈透過核糖體 E 位點出口隧道滑出核糖體 (3), (9), (10)。在整個過程中，核糖體的任務不僅是充當核酶（化學合成蛋白質），而且還充當過濾機器，以便允許將正確的氨基酸摻入到不斷增長的蛋白質鏈中，並降低蛋白質翻譯錯誤率 (10)。如果沒有這種過濾能力，否則會導致核糖體將錯誤的氨基酸摻入蛋白質中，這將導致完全功能失調的蛋白質被製造出來。因此，核糖體能夠維持其過濾特性非常重要。
靶向核糖體的功能。
然而，像核糖體這樣的大型機器如此努力地工作，不可避免地會出現錯誤。如前所述，機器零件故障或其功能混亂會放大核糖體的錯誤產生率。科學家們已將此視為透過使核糖體機器在製造正確的蛋白質分子方面功能失調來治療各種病理疾病的主要步驟。例如，當前的工作正在利用核糖體的機制透過抑制細胞中的蛋白質合成來創造新藥，這可能是阻止細菌感染等事物的強大工具。天然抗生素和化學抑制劑是一些在抑制細胞核糖體功能方面顯示出有希望結果的例子。這些分子的抑制作用直接導致阻止大型 50S 機器部件發揮作用；削弱肽基轉移酶中心的螺母和螺栓，從而阻止核糖體中的蛋白質合成。從本質上講，透過抑制蛋白質合成過程，它直接阻止了被靶向的病理生物體的生長和存活，因此被證明是在 DNA 和蛋白質分子介面治療病理疾病的有用策略 (10), (11)。
所有這些努力工作來理解這種複雜機器的分子內部運作方式，引出了一個問題，即為什麼我們如此熱衷於它？蛋白質分子是生物生命的核心，理解它們的基本合成過程（透過核糖體機器）使我們能夠深入瞭解與蛋白質在合成後實際如何摺疊，以及是什麼導致它們無法適應正確的形狀（這可能導致蛋白質錯誤摺疊，這是某些神經退行性疾病如阿爾茨海默病的症狀）相關的問題。闡明核糖體機器行為的艱苦工作理所當然地獲得了 2009 年諾貝爾化學獎 (12)。目前仍有許多工作要做，並且可以從核糖體中學到重要的東西。但對於所有剩餘的工作，仍然很容易看出核糖體真是一種非凡的生物機器。
參考文獻。
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12. Venkatraman Ramakrishnan, Thomas A. Steitz, Ada E. Yonath. 2009 年諾貝爾化學獎：- www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2009/press.html
Abid Javed 是曼徹斯特大學的生物化學本科生。今年完成學位後，Abid 將在 UCL 與 John Christodoulou 博士一起開始他的博士研究，以梳理核糖體的內部運作。總有一天，他想舉辦一個藝術展覽，展示蛋白質在結構上有多麼美麗。網站：- www.abidsbrushstrokes.com
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