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歡迎本月的科學好奇客座撰稿人，吉爾·羅根！！
如今，感染 HIV 不再像過去那樣是死刑判決。自發現以來的 30 年內的研究已促成抗病毒藥物的開發，使感染該病毒的人能夠過上長久而健康的生活。但這隻有在你獲得治療的情況下才能實現。在撒哈拉以南非洲地區，HIV 感染最為普遍，治療費用昂貴、難以服用和/或不可獲得。如果沒有適當的藥物治療，一半的 HIV 感染者最終會發展成艾滋病併發症並死於此 (1)。迄今為止，艾滋病估計已導致超過 2500 萬人死亡，被認為是記錄歷史上最具破壞性的流行病之一 (2)。
HIV 主要透過與體液的直接接觸在人與人之間傳播 (3)。一旦進入宿主體內，它就會以免疫系統的 T 細胞為目標，感染它們並將其用作病毒製造工廠，製造大量自身的副本 (4)。新制造的病毒然後離開 T 細胞，並繼續感染和破壞其他健康的 T 細胞，因為它們在體內不斷繁殖。被病毒入侵的 T 細胞無法再有效地抵抗感染。病毒可能需要數年時間才能破壞足夠的 T 細胞，導致該人患病並發展成艾滋病。儘管 HIV 陽性的人可能感覺良好，但病毒正在悄無聲息地自我複製並破壞 T 細胞 (5)。有效的抗病毒藥物可以控制病毒複製，但不能完全消除它，因此始終存在攜帶者傳播病毒的風險 (6)。底線是，抗病毒療法在該領域取得了令人難以置信的成就，但這還不夠好。我們需要阻止 HIV 從一開始就在體內建立據點，並開發一種疫苗來結束艾滋病流行 (7)。
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儘管經過多次努力、數十年的研究和臨床試驗，HIV 疫苗仍未問世。懷疑論者開始懷疑這是否可能。然而，最近發表在《科學》雜誌上的一項研究帶來了希望，並讓我們一窺成功的 HIV 疫苗設計的發展方向 (8)。科學家們有興趣製造針對該病毒的廣譜中和抗體 (bNAbs) (9)。這項技術用於我們今天擁有的大多數疫苗，例如流感和肝炎。您將病毒的包膜或衣殼（稱為免疫原）的一部分注入個體。這會“發出警報”並激活您的免疫系統開始製造在您體內迴圈的抗體。抗體與病毒結合，使其無法與細胞結合，從而抑制（又名中和）感染 (10)。術語“廣譜”是指抗體中和多種病毒株的能力，這對於像 HIV 這樣快速突變的病毒是必要的，這使得它更難以產生耐藥性。疫苗會提前啟用免疫系統以產生抗體，因此如果您稍後感染“真正”的病毒，您就已經擁有了為消除它而產生的抗體。
在自然環境中，免疫系統能夠產生針對 HIV 的 bNAbs，但這通常是在病毒複製並在宿主體內傳播很久之後，並且無法控制它。為了嘗試設計疫苗，科學家決定反其道而行之，使用已經分離出的針對 HIV 的 bNAb 來“逆向工程”免疫原，並使用該免疫原來教導免疫系統如何製造正確的抗體。免疫系統保留數百萬甚至數十億種不同的抗體供應，以應對任何外來入侵者。它透過不斷建立數百萬個新的 B 細胞來實現這一點。抗體來源於 B 細胞。幾乎每個 B 細胞——透過隨機的基因洗牌——都會產生一種獨特的抗體，並將其顯示在其表面上 (11)。當像 HIV 這樣的病毒進入人體時，病毒的病毒包膜或衣殼會與粘附在種系 B 細胞表面的許多抗體相互作用，直到找到匹配的抗體。這種最初的相互作用很弱，但會向細胞發出訊號，表明抗體只需要稍作調整即可使相互作用更強，並更有效地中和病毒。然後，抗體將經歷連續幾輪突變，從而產生針對原始病毒的“定製”抗體 (12)。因此，為了教導免疫系統製造專門的 HIV 抗體，科學家需要從靶向正確的 B 細胞開始，這種細胞可以製造正確的抗體。
為了確定要靶向哪個 B 細胞，科學家分析了 VRC01 的結構，VRC01 是一種從無症狀 HIV 攜帶者身上分離出來的 bNAb，可以中和 90% 的已知 HIV 毒株 (13)。他們使用計算機建模和體外篩選來生產一種經過修飾的 HIV 免疫原，該免疫原與 VRC01“匹配”，可以結合和刺激種系，併產生更成熟的 B 細胞。接下來，他們生產了一種人工 HIV 病毒，其中包含 60 個緊密排列在一起的其設計的免疫原副本，這是一大堆相同的免疫原一遍又一遍地堆積在一起，並開始進行體外測試。他們發現該顆粒在啟用種系 B 細胞方面效果良好，基本上模擬了 HIV 感染。透過啟用這些 B 細胞，它們有更高的機會產生 bNAbs 來對抗感染。產生這些 bNAbs 可以啟動對 HIV 的有效免疫反應。證明這一點可以證明有效疫苗的基礎，在暴露之前引發對 HIV 的免疫反應，並確保如果發生 HIV 感染，它將被中和。
（VRC01，從無症狀人類中分離出來的 bNAb。來源）
雖然接下來的步驟需要在動物身上進行測試，但這模仿對 HIV 感染的免疫反應是一項了不起的壯舉。此外，這項研究的意義遠不止於 HIV 流行病。該技術可以用作對抗其他感染的模型系統，例如瘧疾和丙型肝炎病毒。如果我們能夠找到利用 bNAbs 的方法，我們不僅可以阻止 HIV 的蔓延，還可以攻擊其他快速突變的病毒性疾病。而我們所要做的就是推出我們最好的（種系）B 細胞。
吉爾·羅根 (@jillroughan) 是位於加利福尼亞州拉霍亞的國際艾滋病疫苗倡議組織/斯克裡普斯研究所的高階研究員，她在馬薩諸塞州波士頓的塔夫茨醫學院獲得了免疫學博士學位。吉爾喜歡生發中心反應、病毒-宿主相互作用和午間倒立。
參考文獻
1. http://aids.gov/hiv-aids-basics/
2. http://www.who.int/hiv
3. https://www.cdc.gov/hiv/resources/qa/transmission.htm
4. Douek 等人，HIV 優先感染 HIV 特異性 CD4+ T 細胞，Nature，2002 年 5 月 2 日；417(6884):95-8。
5. Cooper A 等人。HIV-1 在病毒整合過程中透過依賴 DNA 的蛋白激酶導致 CD4 細胞死亡。Nature DOI:10.1038/nature12274 (2013)。
6. Johnson, WE，病毒持續存在：HIV 的免疫系統逃逸策略，Annu Rev Med. 2002;53:499-518
7. Koff, WC 等人，加速下一代疫苗開發以預防全球疾病，Science，2013 年 5 月 31 日；340(6136)。
8. Jardine, J 等人，針對特定種系 B 細胞受體的合理 HIV 免疫原設計，Science，2013 年 5 月 10 日；340(6133):711-6。
9.Burton, DR 等人，HIV 疫苗發現的藍圖，Cell Host Microbe，2012 年 10 月 18 日；12(4):396-407
10. Walker, LM，多種高效抗體對 HIV 的廣泛中和覆蓋率，Nature，2011 年 9 月 22 日；477(7365):466-70。
11. Nemazee, D，B 細胞中的受體編輯，Adv Immunol。2000;74:89-126
12. McHeyzer-Williams, M，B 細胞記憶的分子程式設計，Nat Rev Immunol。2011 年 12 月 9 日；12(1):24-34。doi：10.1038/nri3128
13. Wu, X 等人，包膜的合理設計識別了針對 HIV-1 的廣譜中和人類單克隆抗體，Science 2010 年 8 月 13 日：第 329 卷第 5993 期第 856-861 頁