本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
歡迎本月的Scicurious 客座作者，Karissa Milbury！
“這就是我們的藥物失敗的原因。看看它。你怎麼治療那個？” 教授在對我們的遺傳學技術研究生班講話時，指的是類似於這樣的圖表
（圖1：一張圖表顯示了在單一乳腺癌中發現的突變陣列，來自 Natrajan 及其同事的論文[1]。）
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如果這在您看來很複雜，請不要擔心——這是一張單一乳腺癌的基因圖譜，邊緣的每條黑線都代表一個突變。 當涉及到使用這樣的資料時，科學家們也感到不知所措。
隨著2001年完整人類基因組的釋出，以及快速、經濟的測序技術的出現，遺傳學領域蓬勃發展。 健康人的完整基因程式碼使我們能夠與癌症的遺傳學進行比較。 憑藉先進的分析技術和對這種疾病不同形式的特徵進行數十年的研究，似乎終於可以從程式碼本身中找出答案，方法是尋找導致或支援癌症生長的突變——癌細胞和正常細胞之間的差異。 但是，當答案沒有從我們的統計資料和大量資料中湧現出來時，我們清楚地意識到，留給我們的問題遠比想象的要複雜得多。
生命是混亂的：我們對不同物種、不同生物和不同細胞之間的區分在很大程度上是武斷的，因為儘管我們試圖分離和定義這些類別，但我們總是會遇到規則的例外情況。 作為科學家，我們試圖透過觀察、分類和預測來研究世界，但是我們所做的每一個區分，一旦我們足夠仔細地觀察，就會瓦解：即使是生命與非生命之間的界限也變得模糊。 儘管這是生物學中的一個古老問題，但癌症遺傳學家現在才開始遇到這個問題，因為我們試圖破譯導致癌症進展的基因程式碼的具體變化。 為了開發針對特定癌症的特定藥物，我們需要能夠以有意義的方式區分癌細胞和健康細胞。 但這並非易事。
逐漸停滯
現代醫學為我們提供了許多對抗疾病的工具，例如抗生素、抗病毒藥物和先進的診斷技術，如磁共振成像（MRI）。 就癌症而言，癌症是一組以細胞失控增殖為特徵的疾病，我們大多數現代方法都試圖阻止細胞複製。 手術可以切除許多惡性細胞，減緩癌症的瘋狂生長，而放射療法和化療藥物（如紫杉醇）則選擇性地殺死正在分裂的細胞[2]。 如果早期診斷，某些癌症，如某些型別的黑色素瘤或前列腺癌，有可能被治癒[3,4]。 不幸的是，癌症通常在較晚期才被診斷出來，超出了這個敏感視窗。 真正的癌症療法必須解決這些危險的晚期病例。 到目前為止，由於晚期癌症的侵襲性，這已被證明極其困難。
除了我們從生活方式轉變（如減少吸菸）和改進疾病早期檢測[5]中看到的益處外，大多數型別的癌症的實際癌症治療在長期生存率方面幾乎沒有提高[6]。 雖然這部分可以歸因於獲得藥物批准的難度越來越大[5]，但還有一個不能被視為官僚主義問題的問題：我們批准的藥物在技術上無法治癒人們，因為我們無法像對待病毒或細菌那樣用藥物準確地靶向癌症[7]。 此外，如果疾病復發，它總是對以前有效的治療方法產生耐藥性，進一步的治療幾乎完全是姑息性的[8]。 較新的治療方法還使用測序和靶向分子療法來特異性地攻擊癌細胞。 許多研究人員仍然確信，每種癌症都會有一個遺傳上的阿喀琉斯之踵，只要我們能夠識別它。 我們應該能夠找到一種突變、或突變的通路，或一些可藥物靶向的腫瘤特異性異常。 我不相信答案會如此簡單。
正如我的一位大學教授曾經說過，“我知道一千種治癒癌症的方法，只是它們都會殺死病人。” 我可以用漂白劑殺死培養皿中的癌細胞，但你顯然不能用漂白劑作為治療方法。 對於獲得批准的藥物，通常癌細胞並不是唯一受到治療影響的細胞。 任何經歷過殘酷化療方案的人都深知這一點，因為他們的正常細胞遭受痛苦會導致脫髮、噁心和許多其他副作用。 儘管我們的治療方法試圖做到有針對性，但通常我們的治療方法首先仍然是毒藥。
那麼，我們靶向癌症異常的計劃，以及在過去幾十年中指導了大部分癌症研究的想法，到底出了什麼問題？ 失敗的原因和以往一樣：生命是混亂的。 乳腺癌不僅僅是乳腺癌，因為它是特定個體的乳腺癌，並且是從他們改變的程式碼中運作的。 癌細胞可以攜帶不同的標記物，使用不同的生長途徑，以不同的速率擴張，並向不同的方向轉移。 每種癌症都像每個患者一樣各不相同，具有自己的程式碼和特徵[9]，這使得它們非常難以用只能擊中一定範圍靶點的藥物進行治療。
但問題仍然更加複雜。 繼基因組時代之前進行的多項研究[10,11]之後，研究人員開始對來自同一腫瘤的多個活檢樣本進行測序，並證明腫瘤的不同部分可能包含不同的遺傳程式碼[12]。 隨著腫瘤細胞的分裂，它們受到空間和營養限制的壓力，並被迫相互競爭以獲取足夠的資源。 這促使細胞進化——就像微生物種群一樣，腫瘤在分裂時會多樣化。 有些譜系會對特定藥物敏感； 有些則不會。 有些譜系會對輻射敏感，而它們休眠的同類則不受影響。 在每種癌症中，在每個人身上，細胞的行為都會有所不同。 一些研究現在表明，化療有時可能會誘導休眠的腫瘤細胞變為惡性[13]。 與此同時，這些細胞中的每一個都經歷了急劇增加的突變率——它們不穩定並且可能會死亡，但是那些沒有死亡的細胞可以迅速進化。
混亂的資料
Ashutosh Jogalekar 博士在他的部落格 The Curious Wavefunction 中，在 2011 年寫道，隨機事件如何對我們今天世界存在的方式產生深遠的影響[14]。 他解釋說，由於這些隨機事件的重要性，不可能從物理學知識中預測化學結構，同樣，也不可能從化學知識中預測生物學。 這就是進化的本質：選擇作用於隨機事件，即使在相似的情況下，進化也可能以不同的方式展開，因為它依賴於隨機性。 在癌症遺傳學中，我們利用我們對核苷酸（DNA 的組成部分）和蛋白質的知識，以及我們對它們化學相互作用的知識，並用它來解釋癌症的行為。 我們很快就遇到了一堵診斷牆：在這兩個分析層面之間，選擇作用於隨機的程式碼變化，而這些變化本質上是不可能預測的。
解決這種混亂的一種方法是制定統計計劃。 我們希望能夠利用我們已知的資訊，檢視某些變化發生的機率，並使用統計資料來確定癌症接下來可能會做什麼。 當您檢視我們必須應對的變數時，這個挑戰似乎是無法克服的：快速進化、不受控制的生長、細微的遷移等等。 癌症發生和發展過程中基因組中發生的變化涉及大規模的基因重排、損傷和突變。 這使得難以區分癌症的原因和後果。 如果每個基因，甚至每個染色體，在沒有與細胞其餘部分相互作用的情況下執行其功能，那將會容易得多。 但是，基因組一個區域的變化不僅會對其他地方基因的表達產生深遠的直接和間接影響，而且我們現在有證據表明，癌細胞可以將這些改變活性的訊號傳送給其他細胞，包括腫瘤來源的細胞和正常細胞[15,16]。 這進一步影響了我們分析腫瘤遺傳結構的嘗試； 我們不再能夠獨立地對待腫瘤細胞的譜系。 相反，我們必須接受來自一個細胞的訊號可能對其他細胞產生影響的可能性。 它們不僅是多樣的：這種多樣性不斷變化，並且一個細胞中的資訊以我們才剛剛開始理解的方式傳遞給其他細胞[17]。
下圖演示了腫瘤的組成如何隨時間變化； 將頂部的綠色細胞想象為第一個癌細胞，每種新顏色都表示當細胞在圖中向下分裂時程式碼的根本變化。 如果您想象所有這些細胞都對其某些鄰居產生直接影響，您就可以開始體會到從所得腫瘤的遺傳程式碼中理清有關癌症生長的資訊有多麼困難。
（圖2：癌症細胞譜系生長的五個簡化模型，改編自 Navin & Hicks (2010)[18]。）
展望未來
我們如何開發出一種足夠複雜、能夠應對如此複雜疾病的癌症療法？ 目前，我們以這種方式預測癌症進展的準確性並不比氣象學家預測天氣高多少——我們有一些想法，我們知道趨勢，並且我們有大量資料，但除此之外，一切都是推測。 如果我們試圖預測太多，我們的預測幾乎總是錯誤的。
答案不是像治療可以直接靶向或消除的感染那樣治療癌症。 在傳統靶向分子藥物以外的領域，我們已開始採用多方面方法進行癌症分析的研究，開始顯示出希望。 免疫學為我們提供了誘人的暗示，表明當您利用我們天然的、適應性防禦機制時，什麼是可能的：我們的免疫系統非常擅長系統地攻擊入侵者，並且使用基因技術增強這些細胞已顯示出某些型別癌症患者的生存率提高[19-21]。 科學家們還在尋找使用病毒特異性地追逐癌細胞而不損害附近健康細胞的方法[22]。 生物資訊學家正在透過旨在重建和跟蹤遺傳資訊流的演算法，將生物學分析帶入一個新時代。 這使我們對遺傳密碼中我們從未知道存在的癌症特徵有所瞭解，但可能有助於診斷早期疾病[23]。 如果我們要深入挖掘癌症的複雜根源，甚至超越遺傳密碼本身，去破譯驅動癌症進展的力量，就需要進行這些複雜的分析。
我不是第一個撰寫關於癌症遺傳學變化的面貌的文章，並且我期望看到更多關於這個主題的討論，因為我們將繼續推進癌症治療的邊界[24,25]。 為了應對癌症的挑戰，我們必須著眼於其他領域，特別是計算機科學、化學和物理學，看看其他科學家和數學家在如何處理如此複雜的資料。 希望這將使我們能夠進行廣泛的跨學科行動，以創造性地重新思考我們的策略。 我聽說有人說科學天才的時代已經結束，因為今天的發現需要大量的計算努力，而且答案並不直觀——但也許我們忽略了一個事實，即這種天才的風味是大膽而富有想象力的，而不是保守和膽怯的。 我們對癌症的直覺正在改變，我們作為一個領域必須改變以跟上它的步伐，無論這可能多麼令人生畏。 如果這意味著學習更多的化學和數學，那麼現在是癌症研究人員拿起書本的時候了。
參考文獻
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Karissa Milbury 是不列顛哥倫比亞大學基因組科學與技術專業的博士研究生，在不列顛哥倫比亞省溫哥華與 Julian Lum 博士一起工作。 她在哈利法克斯市的達爾豪斯大學獲得理學學士學位。 她的科學興趣包括遺傳學、生物資訊學和免疫學，她的研究涉及使用遺傳分析來利用免疫系統的力量，從而開發有前景的新型癌症療法。 在實驗室之外，她專注於科學傳播、騎腳踏車和伯爵茶。 您可以訪問她的部落格 Point Mutations，或在 Twitter 上關注她 (@Point_Mutation)。