本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
今天的帖子是 2010 年 10 月重發的舊帖。我現在實驗室裡正進行一些重要的工作，需要集中全部精力。請享受這篇舊帖，我之後會回來的！
讀者 David 前幾天給我發了這篇論文，問我是否可以寫一篇關於它的部落格。我說好的，也許可以，然後我讀到...
...“基因療法”...
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...哦哦哦哦...
聽起來很酷，不是嗎？聽起來像是未來！我的噴氣揹包在哪裡！！！？？？
但當然，“基因療法”有點像流行語。很多人都在說，但似乎很多人並不知道它真正意味著什麼，以及它可以用來做什麼。
但事實證明，它可以用於很多方面！而且可能並沒有那麼遙遠的未來。畢竟，他們正在推銷噴氣揹包。
Alexander 等人。“伏隔核中 p11 基因療法逆轉小鼠的抑鬱行為”《科學轉化醫學》，2010 年。
那麼讓我們從基因療法及其定義開始，然後再深入探討他們為什麼在這篇論文中使用了它。基因療法是基於將基因插入某人的基因組中的想法，無論是在全身還是在特定部位，以改變該細胞或細胞群的基因表達，並使用這項技術來治療疾病。在這種情況下，我們討論的是病毒介導的基因表達。這就是我們使用病毒（為了我們自己邪惡的目的 哇-哈-哈-哈！！），取出病毒 DNA 中有害的部分，並將您想要表達的基因載入到病毒中。然後，您將病毒注射到您感興趣的區域（通常這是非常部位特異性的），病毒將使用其自身的病毒方式，將您感興趣的基因插入到您感興趣的區域。該基因將被整合到基因組中，並被您的細胞表達！
就像這樣。
這是一種非常有用的技術，現在已廣泛應用於許多領域，包括神經科學。您可以插入基因以增加特定蛋白質的表達，或使用基因來降低該蛋白質的表達。因此，它允許您仔細且有選擇性地觀察特定大腦區域中的特定事物（在神經科學中，無論如何）。
現在我們瞭解了基因療法，那麼 p11 呢？
p11 是抑鬱症領域中一種相對較新的蛋白質（我認為最初的論文最早可以追溯到2006 年），但其影響讓每個人都感到興奮。p11 是一種控制兩種血清素受體表達的蛋白質。血清素被認為是像抑鬱症這樣的情緒障礙的主要參與者之一（雖然選擇性血清素再攝取抑制劑可能對許多患者無效，但這並不意味著血清素沒有發揮作用，而是它所發揮的作用正在受到辯論），因此 p11 的後果突然變得有趣起來。結果證明，p11 基因敲除小鼠表現出我們稱之為抑鬱表型的特徵，它們在強迫游泳試驗和尾部懸吊試驗等測試中表現出更多的不動性（過去被稱為行為絕望，但現在我們認為這並不準確），這些測試對抗抑鬱藥的效果很敏感。
但問題是，這些 p11 基因敲除小鼠在所有地方都敲除了 p11。這是很大的變化，而且這些變化也存在於小鼠的整個生命週期中，因此可能會影響許多其他事物。為了真正縮小 p11 的作用以及它在抑鬱症中最重要的地方，本文的作者希望使用正常小鼠，並在非常特定的大腦區域改變 p11。
他們選擇的兩個大腦區域是伏隔核（他們將其縮寫為 NAcc，但我討厭這樣，我更喜歡 NAc，因為對我來說 NAcc 意味著 NAc 核，但隨便吧）和前扣帶皮層。伏隔核是一個位於這裡的大腦區域
我經常寫關於它的部落格，因為它被認為與可卡因等藥物的獎勵和強化特性有關。但許多人認為它也可能與抑鬱症相關的一些問題有關，特別是像快感缺失症這樣的問題，這是一種無法感受快樂的能力，因此與獎勵等事物密切相關。
另一方面，前扣帶皮層位於這裡
他們對前扣帶皮層感興趣，是因為一項人類研究發現，抑鬱症患者的前扣帶皮層中 p11 水平較低。
那麼他們發現了什麼？讓我們從伏隔核開始。
漂亮，是吧？
首先，他們使用病毒將基因插入伏隔核中，從而僅在伏隔核中敲低正常小鼠的 p11。所有漂亮的閃光圖片都是他們證明他們可以做到這一點的證據。我們感興趣的是底部的三個圖表（柱狀圖），它們都顯示了不動性。這些是在尾部懸吊試驗和強迫游泳試驗中不動性的測量結果。前兩個（左邊和中間）顯示，僅在伏隔核中敲低 p11 的小鼠在這些測試中顯示出不動性增加，這表明了促抑鬱表型。右邊的圖表顯示了用抗抑鬱藥丙咪嗪治療的情況，並顯示當 p11 被敲除時，抗抑鬱藥仍然發揮一些作用。因此，到目前為止，看起來這些小鼠更“抑鬱”，但它們仍然對抗抑鬱藥有反應。
那麼接下來的問題是，新增 p11 能否拯救“抑鬱”小鼠？為了做到這一點，他們使用了 p11 基因敲除小鼠，這些小鼠一生都敲除了 p11，這次使用了病毒載體來增加伏隔核中的 p11。當他們增加 p11 時，他們逆轉了在 p11 基因敲除小鼠中觀察到的“抑鬱”效應。這些小鼠在強迫游泳試驗中表現出更多的游泳，在尾部懸吊試驗中表現出更多的掙扎，甚至表現出蔗糖偏好增加（這被認為是快感缺失症的衡量標準）。您可以在這裡看到所有這些
對角線柱狀圖顯示了 p11 增加的動物。右側的柱狀圖組是 p11 基因敲除小鼠，您可以看到它們顯示出更長時間的不動性，直到對角線柱狀圖中的 p11 增加。
但當然，所有這些東西都是在小鼠身上進行的。這與人類有什麼關係呢？
他們研究了來自抑鬱症和對照患者的人類死後組織（即死者的組織），並測試了每個伏隔核中的 p11。
看起來不錯，是吧？！抑鬱症患者的伏隔核中的 p11 減少（這與小鼠中在該區域敲低 p11 是相當的，如第一組圖所示）。
他們原本打算研究前扣帶回，但這一切都被塞進了補充資料中，因為沒有差異（我不得不四處尋找那句話。愚蠢的補充資料！）。但這沒關係。
因此，這一切都吻合，而且看起來都很好。Sci 喜歡這篇論文，它做得很好，他們巧妙地特異性地敲低某些東西，特異性地增加它，並觀察行為作為結果。做得很好而且很徹底。但問題是：接下來怎麼辦？p11 控制著兩種血清素受體（5-HT1B 和 5-HT4）的表達。這些受體中的哪一種正在經歷因缺乏 p11 而導致抑鬱表型的變化？是兩者都有嗎？它們在伏隔核中表達嗎？還是 p11 的變化會改變其他地方的血清素受體表達？像海馬體這樣的其他大腦區域也與抑鬱症有關，也與抗抑鬱藥的作用有關，p11 在那裡也發揮作用嗎？
一旦我們解決了這個問題，我們打算怎麼做呢？要求給每個抑鬱症患者的大腦注射病毒載體太過分了。事實上，我們現在還根本做不到這一點，這仍然是一項非常危險的技術（尤其是在大腦中）。有沒有可以增加 p11 的藥物？那麼特定的受體 5-HT1B 和 5-HT4 呢？5-HT1B 和 5-HT4 受體啟用藥物已被證明在動物抗抑鬱藥測試中有效，但從未被開發出來。我們應該開發這些藥物嗎？還是追逐 p11？當然，儘管有一些研究表明抑鬱症患者的 p11 較低，但也有一些研究表明p11 在抑鬱症中並沒有真正改變，畢竟。
啊，科學，總是提出更多的問題！但請密切關注 p11，這種小蛋白質看起來可能具有一些潛力。
Alexander B, Warner-Schmidt J, Eriksson T, Tamminga C, Arango-Llievano M, Ghose S, Vernov M, Stavarche M, Musatov S, Flajolet M, Svenningsson P, Greengard P, & Kaplitt MG (2010)。伏隔核中 p11 基因療法逆轉小鼠的抑鬱行為。《科學轉化醫學》，2 (54) PMID：20962330