本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
當我感到壓力時（我經常感到壓力，我相信你們很多人也是如此），我會喝咖啡。不僅僅是為了在需要完成事情時保持清醒，也是為了放鬆。對我來說，咖啡的香味和味道會讓我想到與朋友輕鬆的談話和其他快樂的時光。
但是，如果這些回憶不僅僅是咖啡因帶來的放鬆呢？如果長期的咖啡因攝入一直在抑制我緊張的生活呢？
現在是時候看看海馬中的腺苷2A受體了。別擔心，咖啡還會回來的。
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（來源）
Batalha 等人。“腺苷 A2A 受體阻斷逆轉海馬
壓力引起的缺陷並恢復皮質酮晝夜節律振盪”《分子精神病學》，2012 年。
首先讓我們談談壓力。特別是童年時期的壓力。少量接觸壓力實際上對你有好處，但大量或長期接觸壓力絕對不好。壓力過後會立即產生影響，也會產生長期影響。當你在發育過程中遭受強烈的壓力源時，你最終會一直到成年都發生變化，從認知缺陷到易患精神疾病。
為什麼發育期的壓力如此重要？在發育過程中，我們的大腦也在發育，尤其是我們的海馬體。雖然海馬體最著名的是它在記憶和空間導航中的作用，但它在情緒反應中也極其重要。海馬體中的神經元生長可能來自豐富的環境或長期抗抑鬱藥，而這些神經元的死亡可能來自慢性壓力。慢性壓力還會擾亂下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。這僅僅是在成年人身上！在發育過程中，動物非常容易受到壓力的影響，而且海馬體仍在發展其連線。我們仍在研究早期生活壓力期間會發生哪些變化，以及這些變化如何與成年期的行為相關。
在本例中，本研究的作者正在研究腺苷2A受體。腺苷是一種神經遞質，是神經元之間的化學信使，其功能之一是促進睡眠。但是腺苷的作用實際上取決於它所作用的受體以及這些受體所在的位置。例如，在海馬體中，腺苷2A受體可以增加穀氨酸（另一種神經遞質）的傳遞，並可能導致疾病和功能障礙。例如，在急性應激或阿爾茨海默病中可以看到高水平的腺苷2A受體。如果海馬體中的腺苷2A受體在急性應激時發生改變，並且海馬體在早期生活中受到慢性應激的影響，這是否意味著腺苷2A受體可能與慢性應激有關？
為了找出答案，作者使用了長期建立的早期生活壓力模型，稱為母子分離。在發育過程中，幼鼠每天都會與母親分離一段時間，這可能會導致慢性壓力的症狀。你可能會認為那些可憐的幼鼠會呼喚母親，被獨自一人留在寒冷中好幾天，但實際上，每天只有三個小時的時間。儘管如此，這些動物的成長方式與對照組非常不同。它們更焦慮，並且在諸如莫里斯水迷宮之類的記憶測試中表現出認知障礙。
但是，腺苷2A受體在所有這些中起什麼作用呢？作者讓一群幼鼠經歷母子分離，並在它們成年後觀察它們。這些老鼠表現出長期壓力的跡象。
（論文中的圖 1A）
你在上圖中看到的是糖皮質激素受體（GR）的 mRNA 的測量值。這是響應皮質醇（齧齒動物中的皮質酮）的兩種受體之一，皮質醇是應激激素。GR 對壓力源最敏感，你可以看到它在壓力鼠中受到了很大影響。對照鼠為黑色，你可以看到在壓力鼠中，它們檢查的每個大腦區域（海馬體、皮質或紋狀體），GR mRNA（然後翻譯成蛋白質受體的信使 RNA）都較低。
為什麼會這樣呢？因為受體過度刺激。
（圖 1E）
在上方，你可以看到對照組（黑色條形）和壓力組（白色條形）老鼠的血漿皮質酮水平。你可以看到壓力鼠的皮質酮水平高得多，皮質酮是一種應對壓力而釋放的激素。它們可能只是在嬰兒時期承受壓力，但現在仍然壓力很大。
腺苷 2A 受體與此有關嗎？
（圖 4）
在壓力鼠（白色條形）中，腺苷 2A 受體比對照組動物高得多。這可能意味著腺苷 2A 受體在動物如何應對壓力方面非常重要。為了找出受體所起的作用，作者給老鼠服用了一種腺苷 2A 受體拮抗劑一個月，有效地阻斷了受體。
（圖 3A）
你在上面看到的是對老鼠的焦慮行為的測量，即高架十字迷宮。老鼠喜歡黑暗、封閉的空間，所以它們應該喜歡待在封閉的臂膀中。但如果一隻老鼠足夠好奇，它也會探索迷宮的開放臂膀。你可以看到，壓力鼠（白色條形）比對照組老鼠（黑色條形）更焦慮得多，它們在迷宮的開放臂膀中花費的時間比對照組少得多。但是，當你給它們腺苷 2A 拮抗劑（淺灰色條形）時，它們就不再焦慮了！腺苷 2A 受體在它們的焦慮中起著作用。
（圖 3D）
不僅僅是焦慮！這裡有莫里斯水迷宮的資料。莫里斯水迷宮是對齧齒動物記憶的測試。老鼠被放置在一個大的游泳池中，池中充滿了乳白色的水（有時只是牛奶），所以它們看不到底部。它們在裡面游來游去，直到在迷宮的一個象限中找到一個隱藏的平臺，它們可以站在那裡。經過一段時間的訓練，老鼠變得非常好，並直接前往平臺。
......除非它們沒有。你可以看到，壓力鼠（白色條形）在測試期間在有平臺的象限中花費的時間更少，它們不擅長記住平臺的位置。但是，如果你給它們一種腺苷 2A 拮抗劑（灰色條形），它們就會變得更好。
事實上，腺苷 2A 拮抗劑使壓力鼠中許多被搞亂的事情恢復正常。壓力鼠的神經元生長可塑性較低，拮抗劑修復了它。它修復了海馬體中其他受體的水平。最後，它修復了應激激素本身。
（圖 5）
你在上方可以看到兩組皮質酮讀數，分別來自早上和晚上。皮質酮具有晝夜節律，早上低，晚上高。但在壓力鼠（白色條形）中，它一直都較高。
直到你給腺苷 2A 拮抗劑。當作者阻斷這些受體時，他們恢復了皮質酮的節律，現在早上低（淺灰色條形），晚上高。
因此，海馬體中的腺苷 2A 受體對於壓力的長期影響非常重要。發育過程中的慢性壓力增加了海馬體中的 2A 受體，併產生了許多生物和行為變化，但長期服用 2A 拮抗劑可以使行為和生物學恢復正常。
關於這篇論文，我立刻想到的一個詞是“腺苷 2A 拮抗劑”。這是有充分理由的，最著名的腺苷 2A 拮抗劑是咖啡因！因此，我想知道在某些情況下，咖啡因是否能夠幫助對抗發育壓力的影響。我一直都知道喝咖啡是放鬆的...
當然，實際上情況會複雜得多。咖啡因與腺苷 2A 受體的相互作用比其他拮抗劑要複雜得多。因此，咖啡因本身可能不是答案。但這確實開啟了治療慢性壓力的新方法。咖啡因可能不起作用（雖然誰知道呢，它可能會起作用），但一種特殊的 2A 拮抗劑能否幫助 HPA 活動紊亂的人類？雖然我向你展示了老鼠體內的高皮質酮，但患有焦慮症和抑鬱症的人往往有高皮質醇水平（匹配的人類激素），更不用說抑鬱症和焦慮症的症狀了。2A 拮抗劑（或可能是一點咖啡因）最終能否在長期內幫助緩解這些症狀？這似乎有點奇怪，因為單劑量的咖啡因通常會增加焦慮而不是相反。但可能是腺苷 2A 拮抗劑會產生不同的效果，可能是長期或在不同劑量下。與此同時，我只是把它作為另一個喝咖啡的理由。
Batalha, V., Pego, J., Fontinha, B., Costenla, A., Valadas, J., Baqi, Y., Radjainia, H., Müller, C., Sebastião, A., & Lopes, L. (2012). 腺苷 A2A 受體阻斷逆轉海馬壓力引起的缺陷並恢復皮質酮晝夜節律振盪。分子精神病學，18(3), 320-331 DOI: 10.1038/mp.2012.8