本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，僅反映作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
……而且我不是指麥片。
上週，《大眾科學》正刊上的一篇文章吸引了我的眼球，文章標題是《氯胺酮會是下一種治療抑鬱症的特效藥嗎？》。這是一篇好文章，我很欣賞文章的平衡性，但我也有些驚訝……竟然過了這麼久才出現。
之前已經有先前的媒體傳聞（和部落格）關於氯胺酮多年，所以我很好奇為什麼這篇文章現在才出現（也許又有新的論文發表了？我沒有看到任何參考文獻，也找不到任何東西）。老實說，雖然氯胺酮確實有很多有趣的潛力，但它並沒有你想象的那麼“新”。關於氯胺酮作為有效抗抑鬱藥的首要臨床報告實際上可以追溯到 2000 年。從那時起，科學家們一直在花費大量時間試圖弄清楚，為什麼一種通常用於麻醉馬匹或因其改變感知的特性而被濫用的藥物，會起到抗抑鬱藥的作用。
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而且不僅僅是任何抗抑鬱藥，而是一種幾乎是奇蹟般的藥物（也許是），可以幫助對其他治療方法沒有反應的人，並且單次給藥的效果在幾小時內就會出現（目前抗抑鬱藥需要幾周時間），並且持續數週。然而，對於這一切……他們不知道它是如何起作用的。
所以我看到了這篇文章，我想寫一些後續報道。因為是的，雖然我們不太清楚氯胺酮是如何起作用的……但我們有一些想法。這是其中之一。
Autry 等人。“靜息狀態下 NMDA 受體阻滯觸發快速行為抗抑鬱反應”《自然》，2011 年。
(來源)
氯胺酮不像目前用作抗抑鬱藥的藥物。目前的藥物，如百憂解，會影響化學神經遞質，如血清素。神經遞質是化學信使，從一個神經元釋放出來並向另一個神經元發出訊號。它們具有極其不同的效果，這取決於你在大腦中的位置、釋放的神經遞質以及它擊中的受體的“型別”。但是，雖然目前的藥物會影響多巴胺、血清素和去甲腎上腺素，但氯胺酮會與穀氨酸相互作用，穀氨酸是大腦中主要的興奮性神經遞質。與增加神經遞質濃度（就像其他抗抑鬱藥對血清素或多巴胺所做的那樣）不同，氯胺酮作為穀氨酸受體型別之一 NMDA 的拮抗劑，阻止穀氨酸與受體結合。但這還不是全部，氯胺酮還參與阿片系統（它有自己的受體），並且可以抑制一氧化氮的合成。
這賦予了氯胺酮幾種特性。首先，它是一種強大的藥物，在適當劑量下足以麻醉一匹馬。它還可以做一些事情，比如升高血壓。這意味著氯胺酮具有它最著名的效果：幻覺和“分離”（基本上會導致一種與周圍環境脫離的感覺）。現在，它又成為了一種抗抑鬱藥。
這項研究的作者對氯胺酮的哪些方面使其成為有效的抗抑鬱藥感興趣。是 NMDA 受體的影響嗎？以及為什麼這些影響有助於對抗抑鬱症？
他們首先嚐試分離 NMDA 受體的影響，在小鼠身上進行實驗（C57 品系的小鼠，這種小鼠通常對正常抗抑鬱藥有抵抗力*）。果然，氯胺酮在強迫游泳測試（抗抑鬱藥使小鼠游泳時間更長而不是漂浮）、蔗糖偏好（壓力或“抑鬱”小鼠飲用糖水的量減少，這可以透過抗抑鬱藥逆轉）和其他方面表現出抗抑鬱特性。這些影響可以分離到氯胺酮的 NMDA 影響，單獨的 NMDA 阻滯劑（沒有其他特性，不像氯胺酮本身），仍然產生抗抑鬱作用，並且與參考藥物（正常抗抑鬱藥）不同，它只需要一次給藥，效果持續超過 24 小時。
為什麼效果持續這麼久？畢竟，氯胺酮本身不會持續 24 小時，它只持續 2-3 小時。它一定是在其活性期間產生了在藥物消失後仍然持續的效果。
然後，科學家們著眼於神經可塑性，即神經元生長和改變連線的能力。神經可塑性一直是抗抑鬱藥研究的活躍焦點，長期使用抗抑鬱藥（3-6 周）會增加神經可塑性和新神經元的誕生，這與抗抑鬱作用的時間線一致。誘導神經可塑性可以幫助動物模型抵抗壓力，否則壓力會產生抑鬱行為。
但普通藥物需要 3-6 周。氯胺酮需要 3 小時。氯胺酮是否引起快速神經可塑性？
為了檢驗這一點，作者研究了腦源性神經營養因子 (BDNF)。這是一種可以刺激神經元生長和新連線形成的蛋白質。長期使用目前的抗抑鬱藥進行抗抑鬱治療可以緩慢增加 BDNF。但正如作者發現的那樣，氯胺酮會立即增加 BDNF。
（論文中的圖 2）
您可以在這裡看到，氯胺酮和 MK-801（左邊第二和第三兩根柱狀圖），一種阻斷受體通道的 NMDA 藥物，都在給藥後僅 30 分鐘就增加了 BDNF。如果您在基因上敲除 BDNF，這種效果和行為抗抑鬱效果將完全消失，這表明氯胺酮的抗抑鬱效果取決於 BDNF 的增加。
在使用了氯胺酮後，作者發現海馬體（神經可塑性對情緒非常重要的地方）中神經元連線的強度比以前強得多。同樣，這取決於 BDNF。看來，施用氯胺酮或像 MK-801 這樣的 NMDA 阻滯劑會產生神經可塑性，導致更強的突觸，而這些可能是抗抑鬱作用的原因。
這是一種新的抗抑鬱藥機制，它比目前市場上的藥物快得多。因此，它可能成為製造比舊藥更快的新藥的新途徑（儘管它們是否能治療所有抑鬱症或在大多數患者中效果更好仍有待商榷）。
這裡有重要的注意事項。首先，是的，氯胺酮具有與目前市場上的抗抑鬱藥不同的新作用機制。但這並不是正在研究用於治療抑鬱症的唯一新機制。正在研究的另一種機制是使用阿片受體的想法，特別是 kappa 受體，來治療抑鬱症。我認為，這兩種機制最終都會對抗抑鬱藥有好處。即使氯胺酮本身永遠不會被批准使用，瞭解這些其他潛在機制也是開發新藥的絕佳途徑，這些新藥可能對難治性患者有效。
另一個重要的注意事項是，對於氯胺酮（和其他類似藥物），進行非常好的臨床研究將非常重要。當您使用了氯胺酮時，您知道您已經使用了氯胺酮（那些分離效果有點洩露了天機），因此問題變成了，您如何進行一項安慰劑研究，讓人們產生那種分離感，而不是，你知道，氯胺酮，以便準確地將該藥物與安慰劑進行比較。我毫不懷疑其潛在效果，但由於知道您是否使用了氯胺酮的複雜性，很難說這些效果到底有多大。
但這絕對是值得研究的事情，既可以找到更新、希望更好的抗抑鬱藥……也可以瞭解其機制。以前所有的抗抑鬱藥都作用於單胺神經遞質，如血清素、去甲腎上腺素和多巴胺。這些與穀氨酸一樣，是神經元之間的訊號化學物質。從長遠來看，這些抗抑鬱藥也會增加神經發生。它們是否透過與氯胺酮相同的機制起作用，只是時間框架較慢？是否有另一條途徑？那是什麼？如果最終結果是無論如何都要增加神經發生……為什麼氯胺酮對其他任何方法都無效的患者有效？是什麼造成了差異？深入研究像氯胺酮這樣的藥物最終可能會告訴我們很多關於抗抑鬱藥如何起作用的資訊，並有望反過來告訴我們是什麼可能導致某些人患上抑鬱症。
*完全公開，我在這篇論文中是作者之一，但幾家其他實驗室也顯示了類似的發現。
Autry, A., Adachi, M., Nosyreva, E., Na, E., Los, M., Cheng, P., Kavalali, E., & Monteggia, L. (2011). 靜息狀態下 NMDA 受體阻滯觸發快速行為抗抑鬱反應 《自然》，475 (7354), 91-95 DOI: 10.1038/nature10130