本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
我們人類確實喜歡興奮劑。最廣泛使用的是咖啡因，全世界都在使用它，使我們更加清醒和富有成效（理論上）。但咖啡因不像我們歸類為興奮劑的其他物質，如可卡因或苯丙胺。人們認為可卡因和苯丙胺具有成癮性，並透過增加神經遞質多巴胺在你大腦中與獎勵相關的區域（如基底神經節）的水平來產生“快感”。但長期以來，人們認為咖啡因是不同的。它對多巴胺的影響微乎其微，而且它根本沒有像可卡因這樣的藥物的成癮性。雖然你肯定會對咖啡因產生耐受性，而且你肯定會非常想要你的每日劑量，但它並沒有像經典的精神興奮劑那樣的藥物那樣產生強烈的、令人難以自拔的渴望。相反，咖啡因直接作用於化學物質腺苷的受體。腺苷通常會與受體（2A 是今天重要的受體）結合並促進睡意。然而，咖啡因是一種腺苷受體拮抗劑，這意味著它會取代腺苷與相同的受體結合，從而促進清醒。
但是這些受體在哪裡，它們是如何工作的？事實證明，咖啡因的興奮作用，儘管它們在腺苷受體上起作用，但可能比我們最初認為的更接近多巴胺。
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Lazarus 等人。“咖啡因的喚醒作用取決於伏隔核外殼中的腺苷 A2A 受體”《神經科學雜誌》，2011 年。
一種化學物質的好壞取決於它的受體，而受體的好壞取決於它的位置、神經元的走向以及它們連線的物件。在這種情況下，我們知道 2A 腺苷受體非常密集地位於基底神經節中，基底神經節是大腦中已知在運動活動、喚醒（可能是清醒，但也可能意味著對刺激保持警覺）以及對獎勵性刺激（如濫用藥物）的反應中起作用的區域。
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基底神經節也是多巴胺能活動的中心，它在運動活動和藥物反應中起著重要作用。腺苷 2A 受體通常位於多巴胺受體附近，這與咖啡因促進清醒的能力有關嗎？
為了研究這個問題，本文的作者開發了一種特殊的品系小鼠。這種品系的小鼠特異性地敲除了腺苷 2A 受體，但僅在基底神經節中敲除。
在這裡你可以看到小鼠大腦的切片。圈出的區域是伏隔核，是基底神經節的一部分，他們對其進行了腺苷 2A 受體染色。野生型顯示正常的受體表達，而敲除小鼠在這裡顯示為空白。
他們使用這些小鼠來測試咖啡因的影響。雖然正常小鼠在存在越來越多的咖啡因劑量的情況下表現出清醒度增加（透過腦電圖測量）和運動活動增加，但敲除小鼠是免疫的。咖啡因根本沒有影響它們。
事實上，僅在基底神經節中敲除腺苷 2A 受體的小鼠中咖啡因的效果（或者說是缺乏效果）與在整個大腦中敲除腺苷 2A 受體的小鼠相似，這表明基底神經節中的腺苷 2A 受體對於反應更重要。但這並不能證明這一點。畢竟，這些小鼠在它們的整個生命中基底神經節中的腺苷 2A 受體都被敲除，這可能會影響它們的發育，進而影響它們成年後對咖啡因的反應。
因此，作者將一種病毒注射到正常小鼠的大腦中，該病毒攜帶腺苷 2A 的條件性敲除基因，在這種情況下，該基因阻止了該基因的正常表達。他們將其注射到基底神經節中（小鼠的大腦非常小，你無法獲得更精確的靶向），並用咖啡因測試了新的敲除小鼠。同樣，咖啡因的效果降低了，但對其他藥物（如莫達非尼，它靶向其他受體）的反應沒有降低。腺苷 2A 受體的缺失僅影響了咖啡因的反應。
但是，再說一遍，小鼠很小。基底神經節有很多部分，我們如何知道哪個部分負責？為了研究這一點，作者使用了大鼠（大腦更大），這次使用病毒載體來敲低基底神經節的一個部分，即伏隔核中的腺苷 2A 受體。大鼠也對咖啡因沒有反應。這種效應是伏隔核特有的，當科學家嘗試將病毒注射到基底神經節的其他區域時，他們沒有得到任何差異。
因此，看起來伏隔核中的腺苷 2A 受體可能是咖啡因喚醒作用的原因。目前作者推測，當咖啡因與伏隔核中的腺苷 2A 受體結合時，會抑制該區域的其他神經元，特別是那些通常釋放 GABA 的神經元。這些 GABA 神經元投射到大腦中與喚醒和睡眠相關的中心，如下丘腦和藍斑核，因此當它們被抑制時，它們可以透過這種途徑引起清醒度增加。由於腺苷 2A 受體也經常靠近多巴胺受體，咖啡因可能會間接影響多巴胺，從而也有助於清醒度增加。
因此，如果咖啡因和像可卡因這樣的精神興奮劑在相同的大腦區域（基底神經節）中起作用，並且都影響多巴胺，為什麼一種比另一種成癮性小得多？我們不確定，但這可能是因為腺苷 2A 受體的位置造成了所有差異。腺苷 2A 受體傾向於位於 D2 型多巴胺受體附近，而精神興奮劑在產生其獎勵作用時，被認為對 D1 多巴胺受體具有更強的作用。咖啡因有可能透過受體的位置稍微錯誤來在某種程度上避免了這條途徑。正是這些微小的位置差異，使得可卡因和你的早晨咖啡之間產生了巨大的差異。
Lazarus M、Shen HY、Cherasse Y、Qu WM、Huang ZL、Bass CE、Winsky-Sommerer R、Semba K、Fredholm BB、Boison D、Hayaishi O、Urade Y 和 Chen JF (2011)。咖啡因的喚醒作用取決於伏隔核外殼中的腺苷 A2A 受體。《神經科學雜誌》：神經科學學會的官方雜誌，31 (27), 10067-75 PMID: 21734299