本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
壓力會在阿爾茨海默病的發展中發揮作用嗎？目前我們尚不確定，但這項最新研究表明，壓力可能在其中起到一定作用，儘管具體機制尚不明確。嗯，我們仍然不確定。
Rissman 等人。“促皮質素釋放因子受體依賴性
重複應激對 tau 蛋白磷酸化、溶解度和聚集的影響” PNAS，2012。
關於支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保那些具有影響力的故事——關於塑造我們當今世界的各項發現和理念——能夠擁有未來。
那麼，壓力與阿爾茨海默病有什麼關係呢？為了研究這個問題，我們需要將兩個研究領域結合起來：壓力和 Tau 蛋白。
阿爾茨海默病的特徵是兩種不同蛋白質團塊的形成：β-澱粉樣蛋白斑塊和神經原纖維纏結。這項研究的重點是神經原纖維纏結 (NFT)，它是由一種名為 tau 蛋白的蛋白質聚集形成的。Tau 蛋白通常是細胞骨架中使用的一種蛋白質，用於構建和維持細胞結構。在阿爾茨海默病的情況下，tau 蛋白最終會被磷酸化，即磷原子附著在它們上面，這導致它們能夠聚整合群，如果這些團塊足夠大，就會形成神經原纖維纏結。這些腦細胞中的纏結與阿爾茨海默病相關的認知衰退有關（儘管目前我們還沒有確鑿的證據證明它們導致阿爾茨海默病）。因此，研究 tau 蛋白，它是如何被磷酸化然後聚集的，可以讓我們研究阿爾茨海默病的一個標誌，如果這些纏結導致了阿爾茨海默病的某些症狀，那麼對 tau 蛋白的研究也可能為我們提供新的方法來攻擊該疾病的發展。
現在來說說壓力。壓力與許多精神疾病（如焦慮症和抑鬱症）的發生有關，但它也是對壓力情境的一種自然反應。在身體或心理壓力時期，大腦的下丘腦會向下方的垂體腺（位於下丘腦正下方）釋放促皮質素釋放激素（以前稱為促皮質素釋放因子）。在垂體腺中，促皮質素釋放激素會刺激受體（稱為促皮質素釋放因子受體，或 CRF 受體，1 型或 2 型），刺激細胞合成促腎上腺皮質激素，然後促腎上腺皮質激素將促進應激激素皮質醇從腎上腺等部位釋放。這意味著促皮質素釋放激素及其受體是應激反應的第一道防線。事實證明，它們可能與我剛才在阿爾茨海默病中提到的 tau 蛋白有關。
為了研究壓力和 tau 蛋白之間的聯絡，這項研究的作者對一組小鼠施加了急性壓力：短暫的束縛。在這種壓力下，動物被放入一個管子中，它們無法轉身，並在那裡被固定 20 分鐘。這看起來似乎不是很嚴重，但肯定足以讓小鼠產生一些壓力。這也足以導致小鼠海馬體中的 tau 蛋白被磷酸化。
(點選放大)
如果您檢視這張圖片左側的灰色條形圖，您可以看到急性壓力後 20 分鐘和 24 小時後海馬體中磷酸化 tau 蛋白的量。您可以看到，在正常的野生型小鼠 (WT) 中，急性壓力會增加磷酸化 tau 蛋白的量，但大約 24 小時後，這種量會再次減少。
但這只是急性壓力。那麼慢性壓力呢？在這種情況下，作者將小鼠置於束縛壓力下兩週，然後觀察它們的磷酸化 tau 蛋白水平。他們發現，在兩週的壓力後，磷酸化 tau 蛋白水平在最後一次壓力後 20 分鐘仍然很高，並且水平保持在 24 小時後仍然很高，而不是像急性壓力組那樣再次下降。
這意味著什麼？這意味著壓力可以增加磷酸化 tau 蛋白的水平，這是導致 tau 蛋白聚集的第一步，並且可能在阿爾茨海默病中出現的神經原纖維纏結的形成中發揮作用。但是，壓力是如何引起這種變化的呢？
為了研究這一點，作者觀察了兩種 CRF 受體被敲除的小鼠，要麼 CRF 1 被敲除，要麼 CRF 2 被敲除，或者兩種受體同時被敲除。他們發現，如果 CRF 2 被敲除（圖中第二組高條形圖），它對磷酸化 tau 蛋白的水平沒有真正的影響。但如果 CRF 1 被敲除，小鼠則沒有表現出壓力對 tau 蛋白磷酸化的影響。這意味著壓力透過 CRF 1 受體的作用增加 tau 蛋白的磷酸化（儘管其背後的細胞機制仍然未知）。他們還表明，tau 蛋白磷酸化的型別有所不同。tau 蛋白磷酸化可以分為兩種型別：可溶於去汙劑的型別和不溶於去汙劑的型別。可溶的型別是參與神經原纖維纏結的型別，並且它似乎是在壓力後增加最多的型別。
當然，敲除小鼠從出生時就已被敲除，並且大腦內可能發生重要的變化。因此，作者還研究了使用 CRF 1 受體拮抗劑的效果。
(點選放大)
您可以在這裡看到，如果您給予 CRF 1 拮抗劑（它阻止促皮質素釋放因子啟用 CRF 1 受體的能力），您可以阻止急性壓力（灰色條形圖）和慢性壓力（黑色條形圖）的影響，只要您在壓力暴露期間給予它即可。
這表明，CRF 1 受體不僅可能在壓力如何增加磷酸化 tau 蛋白方面發揮作用，而且也可能是一個很好的藥物靶點，可以嘗試阻止壓力對這種蛋白質的影響。
當然，這項研究有很多需要注意的地方。雖然它可能對阿爾茨海默病的發展具有重要意義，但目前還沒有證據表明神經原纖維纏結本身導致阿爾茨海默病。不僅如此，雖然磷酸化 tau 蛋白（最終可能變成神經原纖維纏結）的增加在 24 小時後仍然升高，但這仍然不是很長的時間。如果給動物足夠的時間恢復，這些水平可能會下降，並且這裡的增加可能與阿爾茨海默病的發展無關。此外，磷酸化 tau 蛋白的增加與小鼠的任何認知障礙無關，而認知障礙在阿爾茨海默病中很常見，並且這項研究還沒有進行足夠長的時間來確定磷酸化 tau 蛋白的增加是否會持續存在，或者它們是否在小鼠的行為中發揮作用。最後，作者使用了為期兩週的重複束縛壓力來研究慢性壓力。雖然這確實是壓力性的，但小鼠會習慣於這種重複的壓力，這可能會改變它們正在尋找的 tau 蛋白的反應。因此，看看不同型別的壓力（如慢性不可預測的壓力，這種壓力更加多變）是否可能產生不同的影響可能會很有趣。
因此，雖然這個故事有很多需要注意的地方，並且還有很多工作要做，但我認為這是一個有趣的新潛在機制，看看這些結果是否會在長期內得到證實，以及它們是否會對受壓小鼠產生行為和認知後果，進而可能對受壓人類產生影響，這將是一件有趣的事情。
Robert A. Rissman、Michael A. Staup、Allyson Roe Lee、Nicholas J. Justice、Kenner C. Rice、Wylie Vale 和 Paul E. Sawchenko (2012)。促皮質素釋放因子受體依賴性
重複應激對 tau 蛋白磷酸化、溶解度和聚集的影響 PNAS