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我非常喜歡在非傳統（非大腸桿菌）模式生物中使用合成生物學，所以我對最近一篇關於擴充套件蠕蟲遺傳密碼的新聞感到非常興奮。 “蠕蟲！？擁有非自然的基因！？”你問？是的，沒錯，（是的，這是一篇非常棒的論文），但實際上它可能比你想象的更簡單，並不那麼可怕。
蠕蟲！？
大多數合成生物學發生在微生物中，除了去年的一些 iGEM 團隊和團隊外，我沒有聽說過關於微小的線蟲秀麗隱杆線蟲的研究。秀麗隱杆線蟲是分子生物學、遺傳學和發育生物學的優秀模式生物。它們也很小（1 毫米長），易於在實驗室中照顧，生長速度快，並且相對容易進行工程改造，根據一篇舊的評論，“它們儘可能地接近微生物。”事實上，正是這種與微生物的接近使其有可能擴充套件它們的遺傳密碼。
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擴充套件的遺傳密碼！？
DNA 中有 4 個鹼基，它們構成 64 個三字母密碼子，這些密碼子對映到遺傳密碼中的 20 個氨基酸。為了不受到這個集合的限制，合成生物學家透過製造不同的 DNA 鹼基、四字母密碼子以及將非天然氨基酸摻入蛋白質中來擴充套件密碼。到目前為止，所有這些專案更多地是關於理解生命化學，而不是關於製造新的生物行為。透過改變 DNA 鹼基，我們可以更好地瞭解 DNA 如何在活細胞內複製和加工，並製造體外診斷工具（這是一個有趣評論的 PDF，其中包含一些這方面的研究）。同樣，製造新的氨基酸可以用來創造新的化學工具，以研究蛋白質的功能，無論是在純化的蛋白質中還是在活細胞內部。
在所有這些情況下，在完成創造新鹼基或氨基酸的化學過程後，生物工程發生在基因表達機制的層面上。複製 DNA 的蛋白質必須發生突變以接受不同的鹼基，核糖體必須進化以識別四鹼基密碼子，並且必須製造新的 tRNA 來附著新的氨基酸。通常，經過工程改造的 tRNA 不會將非天然氨基酸替換為天然氨基酸，而是在三個終止密碼子（TAG、TAA 或 TGA）之一處新增非天然氨基酸，這些密碼子會告訴核糖體它已到達蛋白質的末端。
與許多合成生物學思想一樣，自然界首先出現了這種情況。導致核糖體“讀取”並在三個終止密碼子之一處摻入氨基酸的 tRNA 突變形成了一大類稱為無義抑制子的突變，這些突變在分子生物學歷史和遺傳密碼的解碼中起著重要作用。當一些突變的細菌病毒被分離出來時，發現了這些突變，這些病毒只能感染某些突變的細菌菌株。這些病毒具有“無義突變”，該突變將終止密碼子放在重要蛋白質的中間，從而阻止該蛋白質完全製造和發揮作用。當這些病毒感染在蛋白質中間插入氨基酸而不是停止的細菌菌株時，病毒突變被“抑制”，因為蛋白質可以被製成其完整長度。第一個以這種方式發現的終止密碼子 TAG 被稱為“琥珀”密碼子，因為突變的病毒是由一位名叫哈里斯·伯恩斯坦的研究生分離出來的，他的姓在德語中意為“琥珀”。其他兩個突變被命名為赭石（TAA）和蛋白石（TGA），以保持顏色主題。
具有擴充套件遺傳密碼的蠕蟲！？
因此，新增一個摻入非天然氨基酸而不是終止密碼子的 tRNA 本質上是引入了一個無義抑制子突變。在許多微生物中，琥珀抑制子突變以不同的效率水平（被替換的終止密碼子的百分比）自然發生，並且它們的一些蛋白質略微延長後可以正常存活，從而相對容易地以這種方式擴充套件細菌和酵母的遺傳密碼。合成生物學家最近已將這些 tRNA 新增到培養的動物細胞中，但成功率和替換效率各不相同，但大多數動物都無法在如此劇烈的突變中存活下來。
然而，秀麗隱杆線蟲不像大多數動物，它是唯一一種在種系中鑑定並引入琥珀抑制子的多細胞生物，抑制效率高達 30%。由於這一點以及可用的許多遺傳工具，劍橋大學的塞巴斯蒂安·格里斯和傑森·欽能夠將一種新的 tRNA 引入秀麗隱杆線蟲，該 tRNA 可以在 TAG 密碼子上摻入兩種非天然氨基酸之一。為了測試這是否有效，他們設計了一個基因，該基因將兩個熒光蛋白融合在一起，中間有一個終止密碼子。如果沒有它們的 tRNA，核糖體只會產生第一個熒光蛋白，蠕蟲將是綠色的。當他們將 tRNA 新增到蠕蟲中，並在蠕蟲的食物中新增非天然氨基酸時，兩個蛋白質都會被製造出來，蠕蟲是綠色和紅色的。
除了以如此一般的效率製造一種帶斑點的紅色蠕蟲之外，這還能用於什麼？純化蛋白質中的非天然氨基酸可用於修飾蛋白質化學，以進行結構生物學和酶學研究，在活細胞內部可用於追蹤蛋白質的移動和相互作用。在整個動物中，這些工具可用於檢視蛋白質如何參與大腦的運作以及胚胎的發育。蠕蟲已經被用於這些型別的研究，因為它們擁有微小但複雜的大腦，並且它們的每個近 1000 個細胞都已透過發育進行對映。這些不是完全非自然的蠕蟲，它們是經過稍微修改的蠕蟲，可以幫助我們更好地瞭解天然蠕蟲的工作原理。