基因組畫素化

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基因組很複雜。即使是“基因”的概念也不像您想象的那麼簡單。基因是遺傳的單位,是細胞內部發揮作用的 DNA 和 RNA 片段。但是 DNA 本身並不能做太多事情;基因需要蛋白質來複制自身,並將 DNA 中編碼蛋白質的那一小部分轉化為酶。DNA 的功能部分可以編碼蛋白質,或者告訴細胞機制在哪裡開始複製染色體,在哪裡開始和停止 DNA 轉錄為 RNA 以及 RNA 翻譯為蛋白質。即使在最簡單的細胞基因組中,這些不同的組成部分也混雜在一起,以密集且高度進化的序列相互前後重疊。雖然我們能夠以指數級增長的速度和降低的成本讀取 DNA 序列,但詳細瞭解所有這些序列如何調整以控制特定蛋白質在何時何地以及在何種條件下表達仍然通常需要一次博士論文才能緩慢推進。

卡斯滕·特梅、趙德華和克里斯·沃伊特上週在《美國國家科學院院刊》上發表的一篇論文利用我們日益增長的合成 DNA 能力,從一個非常不同的角度來解決這個問題。他們沒有挑選出一組複雜的基因來理解調控細節,而是完全重新設計了序列,以去除複雜性,並建立更易理解、計算機可讀的基因版本。作者從細菌產酸克雷伯氏菌用來固氮的 23,500 個鹼基對、20 個基因的簇開始,並對其進行了“重構”,即重寫序列,使每個蛋白質編碼基因的表達都由合成調節劑控制。重構是:“一個借用自軟體開發領域的術語,程式底層程式碼被重寫以實現某些目標(例如,穩定性),而不會改變功能。” 重構固氮基因簇以使其調控更易於理解和工程化,這包括用合成版本替換每個起始和停止序列(啟動子、核糖體結合位點和終止子),將共調控基因聚集在一起,刪除非編碼區,並重新編碼蛋白質編碼序列,以“建立與野生型基因儘可能不同的 DNA 序列”並刪除潛在的內部調控位點。

最終的重構基因簇有點像是放大了的進化網路版本,是低解析度的細胞生物學教科書圖,是一個畫素化的基因組,其中複雜的細節被抽象成具有定義功能的 DNA 塊。令人驚訝的是,經過如此廣泛的改變之後,重構的基因簇仍然具有功能,儘管活性僅為天然活性的 7.2%。這種功能下降是預期的,因為天然系統經過數百萬年的進化而進行了調整;僅僅因為重構的途徑更容易工程化並不意味著它對細胞更好。雖然重構的系統對於固氮來說不是特別好,但它確實提供了一個有趣的機會來研究每個調控成分如何影響基因簇的功能。這些型別的實驗可能會生成可以輸入計算模型的資料(現在得益於簡單明瞭的調控設計),這可以更好地讀取和編寫遺傳系統。


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重構在合成生物學領域已經存在幾年了,但我發現這個故事現在尤其有趣,因為它與最近關於“新美學”討論相關,它描述了慶祝“數字技術爆發到物理世界”的藝術和設計。合成生物學重新構想和重構生命系統,使其更像計算機,其中 DNA 作為程式碼,用於根據邏輯圖對生命硬體進行程式設計,並在嚴格的計算模型和 CAD 軟體的幫助下進行設計。合成生物學是數字技術爆發到生命領域。

新美學是一個有趣的視角,可以從中理解合成生物學如何將生命系統轉化為計算機模型,然後再重新轉化為工程細胞。生命世界和數字世界之間的這種往復可以產生生物學見解和有用的生物技術,但它也留下了過渡過程中有趣的痕跡。固氮基因簇的 DNA 程式碼被測序,序列在計算機中被編輯和建模,根據工程原理重新設計,並放回細胞中,以更清晰但不太強大的方式發揮作用。我們獲得了控制權,但失去了功能。

生物模式形成使得視覺化這些生物數字過渡更加容易。生物邏輯控制細胞的模式形成,例如獵豹身上斑點相對於彼此的位置。這些規則可以轉化為計算機模型,從而生成圖靈模式,即圖案化畫素而不是細胞。這些模型反過來可以激發細菌中合成基因網路的設計,從而控制培養皿中紅色和綠色熒光的簡單圖案形成——豹紋細菌。

這些過渡也會影響受合成生物學啟發的其他型別的設計。合成美學將藝術家和科學家聚集在一起,探索合成生物學、藝術和設計之間的合作。劍橋大學的植物科學家 費爾南·費德里奇 和哥倫比亞大學的建築師 大衛·本傑明 開發了一個引人入勝的專案,該專案將生命系統的計算模型轉化為物理物件。他們生成了木質部細胞生長的模型,木質部細胞是植物中輸送水的專門結構。然後,這些模型被應用於建築物的形狀,限制了結構可以如何生長以填充空間。然後,這些計算結構透過 3D 打印出來,將生物數字帶入物理世界。

我看到新合成美學(和倫理)在我們今天設計的低解析度合成系統如何轉化為更完全渲染的結構和行為方面發揮作用——我們將如何理解、建模、設計和參與這些新生物。在生物世界的數字和物理之間新增繞道可能有助於使新美學即使不是更怪異,也肯定會更柔軟和更刺鼻。透過新美學,我們看到了數字和物理之間屏障中的裂縫;將此與生物學的所有複雜性融合在一起,將產生一組新的裂縫、新的組合以及一組新的偽影,從圖靈模式細菌到大腸桿菌,這些玩數獨或解決哈密頓路徑問題。也許我必須開始一個新的 Tumblr...

Christina Agapakis is a biologist, designer, and writer with an ecological and evolutionary approach to synthetic biology and biological engineering. Her PhD thesis projects at the Harvard Medical School include design of metabolic pathways in bacteria for hydrogen fuel production, personalized genetic engineering of plants, engineered photosynthetic endosymbiosis, and cheese smell-omics. With Oscillator and Icosahedron Labs she works towards envisioning the future of biological technologies and synthetic biology design.

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