設計的多樣性

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最近發表在《自然》雜誌上的Jef Boeke團隊的論文, "合成染色體臂在酵母中發揮作用並透過設計產生表型多樣性",以一句恰如其分的未來感十足的句子開頭:“任何基因組工程專案的第一階段都是設計。”雖然已經有人嘗試重新設計病毒基因組化學合成細菌基因組,但活細胞的完整基因組還不是可以輕易從頭設計的。這篇新論文(此前已由實驗室老鼠出色地評論過)以一種引人入勝的方式探討了基因組的設計;他們沒有試圖預先決定一個好的工程/可工程化的基因組應該是什麼樣子,或者簡單地複製一個現有的基因組,而是設計了一個酵母染色體臂(約 90,000 個鹼基對)的序列,其中內建了遺傳靈活性,從而可以進行未來的實驗和未來的進化。

雖然該論文的摘要指出“合成大段DNA的能力允許根據任意的設計原則對通路和基因組進行工程改造”,但他們選擇的原則絕非任意。首先,合成染色體臂必須在活酵母中工作而不損害細胞;其次,新設計應不包含任何可能使鏈不穩定的序列,這兩者似乎都足夠合理。第三,也是最重要的一點,基因組應該包含透過設計實現多樣性。這個設計原則包括三個有用且有趣的子策略

  1. 用TAA終止密碼子替換所有TAG終止密碼子,以便編碼新的氨基酸

  2. 包含“標籤”序列,使研究人員無需對整個染色體進行測序即可輕鬆追蹤其合成序列的各個部分

  3. 新增可以SCRaMbLE基因組的序列。


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SCRaMbLE代表透過loxP介導的進化合成染色體重排和修飾,並且是一種用於使基因組的大塊彼此翻轉和重組的方法,從而快速產生大量的序列多樣性。因此,該序列不是固定的,而是被設計為改變、突變、重組、進化。啟用SCRaMbLE產生了許多使細胞在某些條件下生長能力降低的突變,這可能違反了第一條設計原則,但同時也開闢了有趣的研究酵母的遺傳學、基因組結構和進化途徑。

在實驗室中啟用進化可以用來改進重要的特性,如使酶更穩定,或者使酵母在釀造過程中能夠耐受更高濃度的乙醇,甚至可以透過合成生物學和定向進化的結合來創造新的行為。基因組工程領域的先驅喬治·丘奇在《科學家》的一篇精彩文章中寫道,“實驗室進化和合成生物學是關於擁抱離群值並創造偶爾出現的有希望的怪物,就像進化數百萬年來所做的那樣。”

這些離群值並非憑空出現,它們在進化中透過基因組中的偶然突變或像自然SCRaMbLE一樣的DNA片段的重組而出現。現有DNA中的這些變化使進化能夠探索生命起源研究人員斯圖爾特·考夫曼所說的“相鄰可能”。《好主意來自哪裡:創新的自然史》的作者史蒂文·約翰遜在《華爾街日報》的摘錄中寫道,“相鄰可能是一種陰影未來,它徘徊在事物當前狀態的邊緣,是當前可以重塑自身的所有方式的地圖。”透過不斷地突變、重組和改進,撞擊到相鄰的可能,進化將我們從漂浮在水中的無機分子帶到了今天存在的多樣性和複雜性的生命。

相鄰的可能不僅適用於基因序列和細胞的進化,而且正如約翰遜的書名所暗示的那樣,它也適用於思想的重組以及設計和技術的有希望的怪物。 Superflux的設計師Anab Jain、Jon Ardern和Justin Pickard在《爆發:物體的時代》中使用了相鄰的可能這個概念來討論他們對推測性“設計未來塑造”的方法:“假設未來分佈不均,我們作為設計未來塑造者的許多投機組成部分已經存在於野外。我們視覺化基因工程蜜蜂、人造雲和網路冷區的影像,作為科幻小說的新事物,它們似乎是合理的,因為它們的許多技術和社會基礎已經以萌芽的形式存在。” 透過重組我們當前世界所有奇怪而美好的技術和社會片段(其中許多由每日習語Deb Chachra精心策劃),我們可以更好地想象和創造一個未來。

最好的合成生物學思想透過啟用各個意義上的相鄰可能來發揮作用,透過重組研究人員之間公開共享的思想和部件進行創新,同時也激活了進化的相鄰可能和基因的偶然重組,將多樣性、進化和變化融入到設計本身的 DNA 中。

Christina Agapakis is a biologist, designer, and writer with an ecological and evolutionary approach to synthetic biology and biological engineering. Her PhD thesis projects at the Harvard Medical School include design of metabolic pathways in bacteria for hydrogen fuel production, personalized genetic engineering of plants, engineered photosynthetic endosymbiosis, and cheese smell-omics. With Oscillator and Icosahedron Labs she works towards envisioning the future of biological technologies and synthetic biology design.

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