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2017年，美國食品和藥物管理局批准了首批腫瘤免疫細胞療法，即嵌合抗原受體 T 細胞，或 CAR T 細胞。腫瘤免疫細胞療法是一個利用免疫系統的領域，透過修飾和增強免疫細胞來靶向癌症。它透過阻止維持免疫系統細胞成分制衡的通路來實現這一點，從而破壞身體對癌症生長和擴散的耐受性。
CAR T 療法在血液癌症（如某些白血病和淋巴瘤）中取得了前所未有的成功。它們顯示出高反應率，並重新定義了已用盡其他治療方案的患者的治療方法。它們的治療成功依賴於一種抗體片段，該片段與白血病和淋巴瘤表面的蛋白質結合；其中一種蛋白質被稱為 CD19。抗體片段與刺激性和訊號分子相連，當抗體與 CD19 分子結合時，這些分子會啟動，從而啟用 T 細胞並使其摧毀癌細胞。
實體腫瘤的挑戰
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CAR T 療法在實體腫瘤中的成功有限，因為實體腫瘤表面通常不表達腫瘤特有的分子，而這種分子在正常組織中並不常見。再加上癌細胞生長的複雜基質，這使得開發實體腫瘤的細胞療法具有挑戰性。
克服這一挑戰的一種方法是靶向細胞內部表達的蛋白質，而不是大的細胞表面蛋白質。這種免疫反應涉及啟用 T 細胞對抗 T 細胞視為外來的內部蛋白質的一部分。這些蛋白質片段，稱為肽，與細胞表面的蛋白質結構（稱為主要組織相容性抗原 (MHC)）結合，MHC 是控制自身肽與非自身肽呈遞並讓 T 細胞區分敵友的細胞網路。
T 細胞是免疫系統的“巡視員和刺客”之一。它們的表面有 T 細胞受體 (TCR)，並在體內迴圈，與感染外來生物（如病毒和細菌）的細胞表面的外來肽結合。當細胞被感染時，該生物體的蛋白質片段會到達表面，與正確的 MHC 結合。巡視 T 細胞可以透過其 TCR 看到這些蛋白質並殺死它們，以防止感染的傳播。
然而，癌細胞的蛋白質看起來與身體自身的蛋白質相似，不像外來蛋白質，這培養了逃避免疫系統的能力。這使得用我們身體自身天然存在的 TCR 有效靶向腫瘤變得困難。當癌細胞發生突變時，它們可能會呈現新的、異常的肽，但通常惡性細胞和腫瘤的其他成分會干擾調節 T 細胞功能的分子網路，從而抑制 T 細胞反應。對調節 T 細胞對抗腫瘤細胞功能的某些蛋白質的解開，使得兩位科學家分享了 2018 年諾貝爾生理學或醫學獎。
增強型受體的潛力
公司現在正在探索如何增強身體天然存在的 TCR 以靶向實體腫瘤。工程化 TCR 以使其對結合肽具有最佳親和力，使得受體更容易識別來自癌細胞的蛋白質，否則這些蛋白質將不會被識別為外來物質。
這些工程化的 TCR 可以放入患者自身的 T 細胞中，然後再返回給患者。這些新增強的 T 細胞可以殺死腫瘤，繁殖並攻擊比患者天然存在的 T 細胞更多的癌細胞。
生物製藥公司 Adaptimmune 使用其獨特的 SPEAR（特異性肽增強親和力受體）T 細胞平臺來工程化 TCR，該平臺可以識別實體腫瘤上的癌症蛋白質。
未來的腫瘤免疫學
考慮到許多實體腫瘤復發且變得無法治癒，腫瘤免疫細胞治療領域在使用 TCR 方面仍有更多發展空間。這就是 Adaptimmune 正在針對廣泛的實體腫瘤進行多項工程化 TCR 臨床試驗的原因。該公司還在研究配備分子的下一代 TCR，以進一步提高工程化 T 細胞靶向和摧毀實體腫瘤的能力。這些增強的方法可能會帶來更持久的抗腫瘤反應。
迫切需要新型治療方案的患者是推動 Adaptimmune 和生命科學行業中許多公司繼續尋求根除轉移性癌症的動力。該領域已經取得了長足的進步，並且隨著科學家們解開癌症和抗癌免疫之間錯綜複雜的相互作用，其潛力似乎是無限的。
更新：自從本文三年前發表以來，Adaptimmune 在其用於實體腫瘤的工程化 SPEAR T 細胞方面取得了巨大進展。我們計劃在 2022 年晚些時候向 FDA 提交生物製品許可申請請求，以批准我們的先導產品 afamitresgene autoleucel (afami-cel) 用於治療滑膜肉瘤。Afami-cel 使用工程化 TCR 靶向癌症/睪丸抗原 MAGE-A4。一項針對該療法的 2 期試驗顯示，滑膜肉瘤的反應率為 36%。這種罕見且難以治療的癌症存在高度未滿足的醫療需求，afami-cel 可能成為改變遊戲規則的療法。
我們還啟動了多項針對 MAGE-A4 的下一代 SPEAR T 細胞試驗。一項早期試驗顯示，在滑膜肉瘤以及食管胃結合部、卵巢、頭頸部和膀胱癌中取得了令人鼓舞的初步反應。基於這些反應，我們啟動了一項針對胃食管癌的後期試驗，並計劃在今年晚些時候啟動一項針對卵巢癌的試驗.