本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
穀氨酸可以說是您神經系統中最重要的化學物質，它比大腦本身還要古老。從單細胞細菌到蘑菇和植物，再到您——地球上的每一種生物都依賴這種微小的分子進行細胞通訊。它對於我們所做的一切都至關重要。神經科學家 David Baker 向我解釋說：“大腦中數萬億細胞中的大多數（如果不是全部）的功能都受到穀氨酸的調節。”
2019 年 11 月 1 日，神經科學家聚集在威斯康星州密爾沃基的哈雷戴維森博物館，分享他們的科學成果。房間角落裡那輛鍍鉻的摩托車很難被忽視，但真正引起我注意的是 貝克，馬凱特大學教授的演講
，。貝克畢生致力於瞭解穀氨酸如何治療大腦疾病。具體而言，他對靶向穀氨酸的希望在於一種稱為 system xc- 的機制。
關於支援科學新聞業
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞業 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保未來能夠繼續講述關於塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事。
穀氨酸通常被稱為大腦內的“主要興奮性神經遞質”。它是大腦的“啟動”訊號。貝克指出，穀氨酸受體存在於每一種腦細胞中，這意味著它不僅調節神經元的活動，還在調節大腦的支援細胞。穀氨酸就是如此廣泛和重要！但是幾乎無處不在增加了某些地方可能出錯的機會。因此，大多數大腦疾病都涉及一定程度的穀氨酸功能障礙。這包括精神分裂症、抑鬱症、強迫症、阿爾茨海默病等疾病。
雖然人們可能會認為這種意識為神經科學家提供了治療大腦疾病的關鍵見解，但實際上情況恰恰相反。事實上，大多數精神科藥物甚至不是像人們可能期望的那樣透過系統的藥物開發發現的。通常情況下，我們今天常用的藥物是偶然的發現或意外的發現。貝克指出，幾乎沒有一種最常用的精神疾病處方藥是靶向穀氨酸的。鑑於穀氨酸對幾乎所有大腦功能的重要性，神經科學家和精神科醫生普遍存在一種真誠且有充分理由的擔憂，即穀氨酸能療法會產生廣泛的大腦損傷。
但貝克認為，治療大腦疾病的關鍵可以在穀氨酸訊號傳導的複雜性中找到。這種化學物質不僅由神經元釋放，而且人腦釋放穀氨酸的方式也有多種。貝克的研究表明，大腦在細胞之間存在穀氨酸訊號傳導形式，這些形式是高度專業化的活動所必需的。貝克說：“如果是這樣，我們或許能夠選擇性地靶向特定形式的穀氨酸訊號傳導，這可能會徹底改變我們構思和治療複雜腦部疾病的方式。”
是這些特殊形式的穀氨酸訊號傳導之一；它是大腦在細胞膜上交換氨基酸的一種方式。具體而言，system xc- 攝取一個胱氨酸分子會導致細胞釋放一個穀氨酸分子。這種交換對於維持谷胱甘肽的水平非常重要，谷胱甘肽是一種關鍵的抗氧化劑。抗氧化劑對於抵消大腦內活性氧分子帶來的負面影響（氧化應激）非常重要。氧化應激 對大腦造成巨大壓力，也可能損害情緒和精神健康。
自從貝克在 Peter Kalivas 的實驗室開始他的博士後研究工作以來，他就一直在研究穀氨酸訊號傳導。在這裡，他研究了大鼠的強迫性覓藥行為與穀氨酸釋放之間的聯絡。貝克意識到，穀氨酸可能在突觸以外的區域中發揮著更大的作用。突觸是一個神經元與另一個神經元連線並進行交流的區域。但神經元實際上並沒有直接接觸。相反，細胞之間存在一點點空間；這被稱為突觸。
貝克和他的學生，包括高階研究生 Evan Hess，想要挑戰大腦內，特別是穀氨酸的關鍵通訊僅發生在突觸內的教條。Hess 興奮地向我指出，這些突觸僅佔細胞之間總空間的大約 2%。Hess 說：“理解大腦的關鍵可能在於：在另外 98% 的空間中發生了什麼？”
System xc- 就屬於這 98% 的故事。在貝克早期關於大鼠研究的一篇 開創性論文 中，他證明，如果您用一種叫做 N-乙醯半胱氨酸 (NAC) 的藥物啟用 system xc-，您可以阻止大鼠復發可卡因覓藥行為。從那時起，貝克說，“我們開始對人類 [以及] 治療疾病的潛力真正感興趣。”
貝克首次嘗試治療人類疾病時，專注於藥物濫用患者。但 NAC 並非旨在進入大腦，而且它並沒有幫助所有人。然而，NAC 指出了 system xc- 作為治療靶點的潛力。因此，貝克和他的團隊透過創立 Promentis Pharmaceuticals，親自開發了一種新藥。這個想法是開發一種專門設計用於增加大腦中 system xc- 活性的藥物。他們的先導化合物 SXC-2023 甚至已進入 II 期臨床試驗，目前正在對患有衝動控制障礙（稱為拔毛癖，也稱為拔毛障礙）的患者進行給藥。
“由於大腦非常複雜，神經科學家需要專注於大腦中非常離散的區域或機制。這通常會將科學家從他們希望研究的實際人類狀況中拉開，”貝克說。Hess 正在思考這些人類狀況，但他也正在進一步思考，在他貝克的實驗室中開創了穀氨酸故事的新的進化角度。
Hess 的最新工作著眼於 system xc- 如何實現星形膠質細胞到神經元的訊號傳導，併成為複雜認知形式的基礎。星形膠質細胞是非神經元支援細胞，具有多種功能，例如控制血腦屏障和促進通訊。為了更好地理解穀氨酸訊號傳導的進化擴充套件和分化，Hess 和他的團隊正在比較 115 種脊椎動物物種中編碼 system xc- 的基因序列的表達。
他告訴我：“現在已知星形膠質細胞是人腦中最豐富的細胞型別之一。有趣的是，隨著穀氨酸系統的進化，星形膠質細胞也出現了類似的適應……。隨著穀氨酸系統的進化，大腦中的其他細胞型別實際上也在進化。而這些其他細胞型別實際上正在獲得新的轉運蛋白，例如 system xc-。”
System xc- 在哺乳動物中，尤其是靈長類動物中，變得特別先進。Hess 解釋了人類基本上是如何變得非常複雜的，“正因為如此，大腦中資訊處理和通訊的途徑數量增加了，因此您提高了神經元的計算能力。我認為這才是關鍵。我認為是計算能力。”
這就是穀氨酸構建我們大腦的方式。隨著大腦變得更加複雜，突觸穀氨酸不再足夠。我們的大腦需要開發更復雜的方法來處理和儲存資訊。為了做到這一點，它獲得了新的機制來協調腦細胞之間的活動，從而實現這些更高階的大腦功能。System xc- 就是進化的機制之一。
雖然 system xc- 藥物不太可能成為治療所有大腦疾病的靈丹妙藥，但貝克、Hess 及其團隊的工作支援靶向 system xc- 以控制衝動障礙。這是一項引人注目的研究！儘管穀氨酸由於其參與如此多的大腦功能而未被廣泛用作治療靶點，但這並不意味著像貝克所證明的那樣，不可能利用穀氨酸系統的元素。
思考 system xc- 讓我想起幾年前我參加的一次由國家酒精濫用和酒精中毒研究所贊助的會議。一個反覆出現的話題是“設計藥物”或旨在以非常特定的方式、用於非常特定的目的發揮作用的藥物。在閉幕小組討論中，著名神經科學家兼精神病學家 Kerry Ressler 說，在未來的治療中，我們需要“設計的汙濁性”。“汙濁藥物”是指作用於許多不同靶點的化學物質的術語。
我認為 Ressler 想要表達的是，我們需要作用於許多不同靶點，但以非常特定方式作用的藥物。感謝像貝克和 Hess 這樣的科學家，我們開始瞭解靶向 system xc- 如何成為實現這一目標的一種方法，特別是對於治療衝動控制障礙。