本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
多年來，臨床醫生一直對 2 型糖尿病患者更容易患上某些惡性腫瘤（如胰腺癌、乳腺癌和肝癌）這一現象感到困惑。他們困惑的原因是：標準的生物學原理預測，如果說有什麼的話，糖尿病患者應該更少患腫瘤，而不是更多。然而，本月發表在科學期刊《細胞》上的關於果蠅的新研究，可能最終破解了這個長期存在的謎團。如果人類研究結果得到證實，這些發現有一天不僅可能對治療糖尿病和癌症有益，還可能幫助開發基於個人基因圖譜的定製治療方法。
為了瞭解更多資訊，我給紐約市西奈山伊坎醫學院的教授兼副院長、該論文的資深作者羅斯·卡根打了電話。我們大約三分之二的時間都在討論實驗背後的基本原理，然後才深入討論了《細胞》雜誌上文章的具體細節。這種廣泛的討論是我作為一名科學記者最喜歡的部分之一。它讓我感覺到生物學家是如何開始將來自遺傳學、發育生物學和生理學的見解結合起來，從而更好地瞭解整個生物體（無論是果蠅還是人）內部真正發生的事情。
定製果蠅
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卡根告訴我，越來越多的科學家正在轉向世界上研究最深入的昆蟲——黑腹果蠅（又名普通果蠅），以更好地瞭解腫瘤如何在現實世界中（即在體內隨著時間的推移）發展，而不是像過去幾十年癌症研究那樣，在培養皿中的細胞培養物中進行研究。
果蠅作為實驗動物有很多優勢。它們很小，餵養和安置成本低，而且壽命很短（幾天到幾周不等，具體取決於溫度），這意味著你可以做很多實驗。（重複和確認是科學的命脈。）
相比之下，通常用作人類替身的小白鼠，通常每個重約 20 克（平均），可以存活數年，需要大量的食物和水，併產生大量難聞的廢物。
儘管昆蟲和人類的最後一個共同祖先生活在大約5 億年前，但進化對它們生長和發育最關鍵的基因的改變相對較少。（如果沒壞，就別修。）
果蠅和人類關鍵基因的這些相似之處也意味著，你可以瞭解很多關於基因如何相互作用以及它們與環境相互作用的資訊。你可以追蹤整個基因網路之間許多相互連線的訊號，這些訊號最終會產生，例如，胚胎的身體結構或眼睛複雜的形狀。對於果蠅的這種發育很重要的基因，在分子水平上與人類的基因非常接近，因此研究昆蟲的通路會讓你深入瞭解人類內部的情況。你可以隨時透過在小鼠身上進行測試來檢查你最好的想法。
事實上，生物學家已經非常擅長生產具有特定基因突變的果蠅，他們現在可以透過計算機從各種供應機構訂購自己定製設計的昆蟲，並將其直接送到實驗室門口。
事情從這裡開始變得真正有趣起來。由於過去十年的基因組學革命，臨床醫生現在可以對一個人的惡性腫瘤進行基因快照，並找出哪些基因的行為與平時不同——例如，產生比正常情況下更多或更少的蛋白質。卡根說：“大約三分之一的基因在癌症中過度表達，大約三分之一的基因表達不足。” 但所有這些基因變化不一定對了解腫瘤最初是如何開始的，或如何治療腫瘤至關重要。
換句話說，在腫瘤中發現的一些突變基因是癌症生長和擴散的“驅動因素”，而另一些則是隨著細胞變得越來越混亂和突變開始積累而出現的“乘客”。當臨床醫生髮現一名患者的腫瘤有 200 個或更多突變基因時，問題就出現了——他們應該關注哪些基因，又可以安全地忽略哪些基因？
一些基因（如Ras和Src）的改變，長期以來一直與特定型別的腫瘤有關。因此，如果你發現它們在特定癌症患者中發生了改變，你就知道你想關注它們。但最新的研究表明，人類大多數癌症可能來自於一些常見的突變和幾個罕見的突變的組合。而罕見的突變實際上可能決定癌症的侵襲性或其擴散的可能性。
這種複雜程度意味著，識別驅動任何特定個體癌症的罕見變異非常重要。
因此，回到在人類癌症患者的概況中出現的 200 個左右的突變基因。卡根和他的同事將這些基因與在果蠅中發現的基因進行比較。平均而言，他們在果蠅中找到了 180 個匹配的基因。然後，他們去計算機上訂購 180 條果蠅品系——每一條都經過專門培育，使其具有相同的 Ras 和 Src 突變，以及一個罕見的變異，這基於人類患者腫瘤的基因圖譜。
（這些突變的設計目的是在果蠅眼睛的組織中顯示出來，因為那裡的變化很容易被發現和分析——而且果蠅眼睛的上皮細胞與導致人類大多數癌症的上皮細胞非常相似。）
一旦果蠅成年，科學家們就會檢查這 180 組果蠅的情況——它們是否出現異常生長，生長的出現速度有多快。最終，他們將基因數量減少到大約 10 個似乎很重要的基因。這 10 個基因（包括 Ras 和 Src 基因）在果蠅中產生了一種最類似於人類的癌變生長。換句話說，正如卡根所說，“我們正在構建個性化的果蠅。”
測試療法
這些個性化的果蠅不僅可能提供關於腫瘤如何形成和生長的更深入的見解，它們還提供了一種全新的方式來測試潛在的癌症療法。
現在，研究人員可以針對特殊設計的果蠅篩選幾種不同的藥物或藥物組合，這些果蠅與特定人類惡性腫瘤中發現的 10 個關鍵突變基因相同。（從技術上講，果蠅和人類基因是直系同源基因，即可以追溯到共同祖先中同一基因的不同物種的基因。）果蠅有點像人類的替身。卡根說：“當你把這些罕見的變異放入其中時，它們會強烈改變這些患者（在這種情況下，我指的是這些特定的果蠅）對藥物治療的反應方式。”
這種聽起來很瘋狂的方法已經開始取得成效。透過建立具有與患有罕見疾病多發性內分泌瘤 2 型患者腫瘤相匹配的基因圖譜的果蠅，卡根和他的同事發現，一種名為 ZD6474 的藥物可能對他們的某些癌變生長有效。製藥公司阿斯利康跟進了這一見解，並在 2011 年，美國食品和藥物管理局批准了該藥物，現在名為凡德他尼，用於治療晚期甲狀腺癌。
這些高度詳細的果蠅實驗的美妙之處在於，它們使研究人員能夠開始解決惡性腫瘤的真實複雜性，而不必簡化一切，將所有乳腺癌或所有結腸癌都視為相同，並且在結果不那麼可預測時感到失望。
在過去的幾年裡，卡根與華盛頓大學醫學院的托馬斯·巴蘭斯基合作，試圖使用果蠅來揭示癌症複雜性的另一層面。（這兩位男士還在 2006 年成立了一家公司，試圖將他們的一些基礎研究用於商業應用。）他們想更多地瞭解癌症如何在糖尿病患者體內生長。
如果你堅持到這裡，你就會意識到我們是從哪裡開始的——從一個關於糖尿病和癌症的謎團開始，即為什麼糖尿病患者更容易患上某些癌症？
糖尿病與癌症
乍一看，你可能會認為糖尿病（特別是 2 型糖尿病）和癌症之間的這種關係是合理的。畢竟，2 型糖尿病患者血液中迴圈著大量的糖（以葡萄糖的形式存在）。而且他們的身體還會產生大量的胰島素，胰島素是一種允許細胞利用糖的激素。腫瘤需要生長，而胰島素和糖是周圍最好的兩種生長促進劑。因此很明顯，2 型糖尿病必須促進癌症的生長。
然而，當你考慮到為什麼2型糖尿病患者的血液中會有如此多的糖和胰島素時，這種直白的解釋很快就站不住腳了。他們的病情實際上使他們對胰島素的作用產生抵抗。這意味著他們血液中的所有葡萄糖都滯留在那裡，因為它無法進入身體的細胞，包括可能容易癌變的細胞。沒有糖，就沒有生長。沒有生長，就沒有癌症。或者至少，癌症會少得多。
然而，我們從流行病學研究中得知，糖尿病患者實際上患某些癌症的風險更高，因此，這成為了一個謎。
碰巧的是，Cagan和Baranski想要研究的一位人類癌症患者也患有糖尿病。因此，開發一種更緊密模擬該患者腫瘤發生條件的個性化果蠅，不僅需要複製正確的基因變化組合，還需要創造相似的代謝環境。換句話說，他們必須使果蠅患上糖尿病。
結果發現，讓果蠅患上一種與人類糖尿病非常相似的疾病（稱之為“果蠅糖尿病”）非常容易。你只需一直給果蠅喂香蕉，而不再喂其他東西即可。因此，Cagan和Baranksi訂購了一批具有與他們的癌症患者相同基因變化的果蠅，檢查了除了Ras和Src之外，哪些變異最符合他們的人類患者的腫瘤，然後全天候給果蠅喂香蕉。
研究人員發現，Ras/Src基因的改變產生了一個意想不到的好處——至少對於潛在的癌細胞來說是這樣。在飲食糖的存在下，突變的Ras/Src組合使潛在的癌細胞重新恢復了對胰島素的敏感性。突然之間，它們並且只有它們能更容易地獲得血液中的所有糖分。癌細胞變得像所有額外糖分的接收器，這使它們比其他情況生長得更快。相比之下，8月1日發表在《細胞》雜誌上的論文的作者報告說，這種特定定製果蠅中的Ras/Src組合在低糖、高脂肪飲食的存在下無法維持惡性生長。
下一步將是在小鼠身上，最終在人類身上證實這些發現。Cagan和Baranksi現在正在組合三種不同的藥物，他們正在齧齒動物和人類細胞系中進行測試。他們的想法是嘗試開發一種針對在糖尿病患者身上發生的腫瘤更有效的定製治療方法。
當然，從果蠅（Drosophila melanogaster）到智人（Homo sapiens）還有很長的路要走。但從這項研究中得出的主要結論是，在研究癌症時，複雜性很重要——最終開發出更有效的治療方法也是如此。你需要在實驗室中重現多少這種複雜性仍然是一個很大的未知數。但是，使用具有多種遺傳和代謝變化的完整生物體——在這種情況下是果蠅——可能會為我們提供比以往任何時候都更多的答案。