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醫院在清晨打來的意外電話從來都不是好訊息。當喬伊·約翰遜接聽電話時，她的第一個念頭是她的伴侶莎倫·伯澤爾，已經去世了，她們在一起生活了 15 年。電話那頭的人拒絕證實或否認，這更加劇了她的恐懼。她回憶說，對方只是說“進來和一位醫生談談”。
約翰遜知道這真的有可能發生。幾周前，她和伯澤爾坐在斯坦福大學淋巴瘤專家的診室裡。伯澤爾的癌症已經發展，而且發展迅速——先是在一種化療期間，然後又經歷了第二種化療。在標準療法都無效的情況下，伯澤爾當地的腫瘤科醫生將她轉診接受一種名為嵌合抗原受體 T 細胞療法——簡稱 CAR-T 的新型療法。伯澤爾和約翰遜知道這種療法有風險。他們被警告說有可能死亡。也有可能出現嚴重併發症，如多器官衰竭和神經功能障礙。但這就像警告一個溺水的人，她的救生艇可能有問題一樣。如果不治療，伯澤爾死亡的可能性幾乎是肯定的。她簽署了知情同意書。
約翰遜結束通話了清晨的電話，飛速趕往醫院。她在癌症病房一間沒有窗戶的房間裡會見了一位醫生和兩位牧師，房間的牆壁上掛滿了癌症“校友”快樂的照片，正對著他們微笑。事情越來越糟了，約翰遜想。據她回憶，醫生花了 10 分鐘講述了事情的來龍去脈，解釋了伯澤爾是如何變得越來越虛弱的，約翰遜打斷了他，說出了那個將她的世界一分為二的想法：“我需要你告訴我她到底是活著還是死了。”
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伯澤爾沒有死。但她離康復還很遠。這場磨難始於伯澤爾語無倫次。然後是嚴重的癲癇發作，人們擔心她無法自主呼吸。在用了幾種不同的藥物來阻止伯澤爾的癲癇發作後，她的醫生給她施用了鎮靜劑，在她喉嚨裡插了一根呼吸管，並將她連線到呼吸機上。現在，她已經失去知覺，並在重症監護室 (ICU) 中。
伯澤爾是最早接受 CAR-T 治療的患者之一，這是一種治療癌症的激進新療法。它包括取出伯澤爾自己的血液，過濾出稱為 T 細胞的免疫細胞，並對這些細胞進行基因工程改造，使其能夠識別並攻擊她的淋巴瘤。CAR-T 在 2017 年創造了歷史，成為首個獲得 FDA 批准的用於治療任何疾病的基因療法。在三到六個月的隨訪後，導致批准的試驗顯示，在對化療產生耐藥性的侵襲性白血病和淋巴瘤中，緩解率達到 80% 及以上。瀕臨死亡的患者正在重獲新生。
這是我經常夢想看到但很少看到的事情。作為一名治療癌症的醫生，我經常思考如何向我的患者介紹新療法。我從不想給予虛假的希望。但我所在領域固有的不確定性也告誡我不要過早地對樂觀關上大門。我們以醫學領域的快速發展而自豪，沒有哪個領域的發展速度能像癌症一樣快——FDA 每年批准幾十種新療法。我面臨的最大挑戰之一是及時瞭解每一項進展，並理清哪些應該——以及不應該——改變我的實踐。我經常充當患者的調解人，用日常的現實來緩和理論上的承諾。要將一項研究成果納入醫療實踐，我更喜歡緩慢的步驟，向我展示概念驗證、安全性和有效性。
CAR-T 歷時近三十年才研製成功，系統地克服了這些障礙。該產品不僅有效，而且其方法在癌症治療中也是獨一無二的。與我們通常的進展不同，這不僅僅是將一種舊藥用於一種新疾病，或者混合已知的藥物。CAR-T 甚至不是一種藥物。這是一種一次性輸注，給予一個人更好的自身免疫系統版本。當 FDA 批准其使用時，問題不是我的醫院是否會參與，而是我們如何才能保持領先地位。我們並非孤軍奮戰。
今天，兩種獲得 FDA 批准的 CAR-T 產品，名為 Kymriah 和 Yescarta，在美國各地 100 多家醫院集體提供。數百項臨床試驗正在調整劑量、患者人群和癌症型別。一些醫療中心正在現場製造細胞。
FDA 批准 CAR-T 時附帶了一項名為風險評估和緩解策略 (REMS) 的藥物安全計劃。當我在護理這些患者時，我很快意識到了 FDA 的擔憂。在我治療過的 10 位左右的患者中，超過一半的人出現了奇怪的神經系統副作用，從頭痛到言語困難，再到癲癇發作，甚至失去知覺。我們爭先恐後地學習如何即時管理這些副作用。
約翰遜和伯澤爾，我沒有親自治療她們，但在寫這篇文章時與她們進行了長時間的交談，她們比大多數人更瞭解這一點。她們都在血庫從事質量控制工作，並且比普通患者更懂醫學。她們接受了一個有學習曲線的醫療系統。她們可以接受聽到“我不知道”。報名參加一項開創性的治療意味著要一路同行。曲折和顛簸是理所當然的。
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癌症，顧名思義，意味著體內發生了非常嚴重的問題——一個細胞發生了故障並開始繁殖。在很大程度上，對抗癌症的理念一直是從體外創造和引入治療方法。這就是我們獲得最常見的現代方法的原因：化療（給藥殺死癌細胞）、放療（使用高能射線束殺死癌細胞）和手術（用手術刀和其他工具切除癌細胞）。接下來是基因革命，重點是開發靶向精確基因突變的藥物，將癌細胞與正常細胞區分開來。但癌症在基因上是複雜的，具有大量的突變和產生新突變的能力。擁有神奇的“靈丹妙藥”是罕見的。
在過去十年左右的時間裡，我們的方法發生了轉變。我們越來越多地轉向體內，而不是從外部對抗癌症。人體已經奇妙地具備了識別和攻擊入侵者的能力，從普通感冒到食物中毒，即使入侵者是身體從未見過的。癌症也不屬於身體。但由於癌細胞來自正常細胞，它們已經進化出巧妙的偽裝來欺騙和躲避免疫系統。2018 年諾貝爾生理學或醫學獎共同授予兩位研究人員，以表彰他們在免疫療法方面的工作，免疫療法是一類致力於消除偽裝和恢復免疫系統優勢的藥物。正如我曾經看到一位腫瘤科醫生向一位患者描述的那樣：“我不是在治療你。是你在治療你。”
如果我們能再進一步呢？如果我們能夠對患者自身的免疫細胞進行基因工程改造，使其能夠發現和對抗癌症，作為基因療法和免疫療法的某種“最佳結合”呢？
CAR-T 應運而生。這項技術使用 T 細胞，它們就像免疫系統的“保鏢”。T 細胞巡視身體，確保一切都屬於身體。CAR-T 包括從一個人的血液中取出 T 細胞，並使用一種失活的病毒將新的遺傳物質傳遞到細胞中。賦予 T 細胞的新基因幫助它們製造兩種型別的蛋白質。第一種——賦予該技術名稱——是 CAR，它位於 T 細胞表面，並與腫瘤細胞表面的蛋白質結合，就像鎖和鑰匙一樣。第二種充當 T 細胞的“咖啡因”，喚醒它並激活。一旦基因工程改造部分完成，T 細胞就會被放置在一個搖擺裝置上，該裝置在為它們提供營養的同時過濾掉它們的廢物，從而促使它們繁殖。當細胞達到足夠高的數量時——典型的“劑量”範圍從數十萬到數億——它們就足夠強大，可以回到患者體內。一旦進入體內，癌症就會刺激新細胞進一步複製。一週後，典型的擴增意味著再繁殖約 1000 倍。
實際上，它是這樣的：一個人來預約。她在靜脈中插入一根導管，可能是在她的手臂或胸部，導管連線到一臺大型的、嗡嗡作響的機器，該機器吸入她的血液並將其分離成各個成分。醫療團隊將 T 細胞放在一邊冷凍，而其餘的血液在一個閉環中迴圈回到患者體內。然後，醫院將冷凍的細胞運送到相關的製藥公司總部，或運送到現場實驗室，解凍和生產需要幾天到幾周的時間。當細胞準備好後，患者會接受大約三天的化療，以殺死癌細胞和正常細胞，為數百萬個新細胞騰出空間，並清除可能危及其生存的正常免疫細胞。然後她會休息一兩天。當新細胞輸回她的血液時，我們稱之為第 0 天。
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我記得第一次看到一位患者接受他的第 0 天輸注。感覺有點虎頭蛇尾。整個過程大約持續了 15 分鐘。CAR-T 細胞是肉眼看不見的，裝在一個裝有透明液體的小塑膠袋中。
“就這些？”當護士說輸注結束時，我的病人問道。輸注部分很容易。困難的部分是接下來的一切。
一旦細胞進入體內，它們就無法關閉。從一開始就很明顯，這可能會造成附帶損害。2009 年——與紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心和馬里蘭州美國國家癌症研究所的其他研究人員並行工作——賓夕法尼亞大學的腫瘤學家為人類白血病患者啟動了一項 CAR-T 臨床試驗。（領導 CAR-T 開發的卡爾·瓊沒有回應 Undark 的採訪請求。）在接受 CAR-T 輸注的前三名患者中，有兩名患者實現了完全緩解——但幾乎在這個過程中喪生。第一位是一位名叫比爾·路德維格的退休獄警，他發高燒，並出現多器官衰竭，需要在 ICU 中治療一段時間。當時，醫療團隊不知道為什麼會發生這種情況，也不知道如何阻止它。但時間過去了。路德維格好轉了。然後是真正令人難以置信的部分：他的癌症消失了。
由於只有慈善支援，試驗資金耗盡。在他們計劃治療的符合條件的患者中，賓夕法尼亞大學的醫生只治療了三名。因此，他們在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一名患者的結果，並在一次癌症會議上介紹了所有三名患者（包括路德維格）的結局。從那時起，資金湧入。根據這些結果，瑞士製藥公司諾華獲得了該療法的許可權。
第二年，六歲的艾米麗·懷特海德瀕臨死亡，當時她成為第一個接受 CAR-T 的兒童。她也在 ICU 中病得很重，但她的癌症最終也被治癒了。她精通媒體的父母幫助公開了她的故事，使她成為 CAR-T 的代言人。2014 年，FDA 授予 CAR-T 突破性療法認定，以加快極具前景的療法的開發。到 2017 年，一項更大規模的試驗為 75 名患有 B 細胞急性淋巴細胞白血病（一種對化療無效的白血病）的兒童和青少年提供了治療。81% 的人在三個月後沒有癌症跡象。
2017 年 8 月，FDA 批准了一種 CAR-T 療法，作為美國首個基因療法。該決定獲得一致透過。腫瘤藥物諮詢委員會是 FDA 的一個分支機構，負責審查新的癌症產品，以 10 票對 0 票贊成 Kymriah。委員會成員稱這些反應“非凡”且“可能改變正規化”。當訊息公佈時，賓夕法尼亞大學醫學教育中心的擠滿了欣喜若狂的教職員工。那裡有橫幅和 T 恤。“一件非凡的事情發生了”是標語，上面是一個英勇的 T 細胞的卡通形象。兩個月後，在 2017 年 10 月，FDA 批准了第二種 CAR-T 配方，名為 Yescarta，來自 Kite Pharma，吉利德科學公司的子公司，用於治療成人侵襲性血癌，稱為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤，該試驗顯示完全緩解率為 54%，這意味著所有癌症跡象都已消失。2018 年 5 月，Kymriah 獲准用於治療成人非霍奇金淋巴瘤。
那一年，美國臨床腫瘤學會將 CAR-T 評為年度進展，擊敗了連續兩年獲勝的免疫療法。當我在 2018 年 12 月參加上屆美國血液學學會會議時，CAR-T 搶盡了風頭。試圖進入 CAR-T 講座感覺就像試圖與名人合影。遲到五分鐘參加一個會議意味著面對緊閉的大門。其他會議則座無虛席。每張幻燈片，都難以越過智慧手機的海洋拍照。在一個會議上，我在我醫院治療伯澤爾的腫瘤科醫生旁邊找到了一個座位。“看，”她推了推我。“你看到所有這些‘非會員’徽章了嗎？”我轉過身。會員是像我們這樣治療血液癌症的醫生。我無法想象還有誰會想來這裡。“他們是誰？”我問。“投資者，”她說。她一說，我就覺得很明顯了。
對於患者來說，可怕的“癌”字是癌症。對於腫瘤科醫生來說，它是治癒。當病人問起時，我注意到我們是如何溫和地將談話轉向更安全的語言。我們談論控制癌症。治癒是一個危險的詞，只有當距離她的癌症診斷已經過去很長時間，我們可以合理地確定它已經消失時才使用。但這條線是武斷的。我們慶祝那些延長數週或數月的療法，因為疾病是頑強的，生物學是多樣的，復發的威脅是迫在眉睫的。腫瘤科醫生是一個性格溫和的群體，或者我所瞭解的是這樣，他們在緩慢的、漸進的改變中找到靈感。
這完全不同。這些患者本應死亡，而試驗結果顯示，在初步隨訪中，有 54% 到 81% 的患者無癌。PET 掃描顯示，遍佈全身的腫瘤正在融化。骨髓活檢結果清晰，即使是最敏感的檢測也無法檢測到疾病。
可怕的詞正在被丟擲來——這可能是我們一直想要的治癒方法嗎？
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當一種新藥獲得 FDA 批准時，它會進入臨床實踐，迅速而通常沒有多少宣傳。根據藥物安全計劃 REMS，提供 CAR-T 的醫院有義務接受特殊培訓，以監測和管理副作用。隨著醫院努力建立 CAR-T 專案，像我這樣的腫瘤科醫生經歷了從初次使用者到專家的再熟悉不過的轉變。
那是 2018 年 5 月，當時我在我醫院的病房輪轉，並護理了我最初的 CAR-T 患者。當我值 24 小時班時，我很快了解到，我當晚是否能睡覺取決於我負責多少 CAR-T 患者。每次治療，都感覺我們是在給患者的免疫系統火上澆油。有些人發高燒，血壓驟降，模仿了嚴重的感染。但沒有發現任何感染。當用液體復甦無法維持我的患者的血壓時，我將他們送往 ICU，在那裡他們需要加強支援以向他們的重要器官供血。
我們現在對這種效應有了一個名稱——細胞因子釋放綜合徵——它發生在超過一半的接受 CAR-T 的患者身上，從路德維格和懷特海德開始。該綜合徵是免疫系統處於最高警戒狀態的附帶損害。這首先見於其他型別的免疫療法，但 CAR-T 將其嚴重程度提高到了一個新的水平。細胞因子釋放綜合徵通常在 CAR-T 後一週開始，其範圍從簡單的發燒到影響肝臟、腎臟、心臟等多器官衰竭。啟用的 T 細胞產生並募集其他稱為細胞因子的免疫細胞加入戰鬥。然後細胞因子募集更多的免疫細胞。與賓夕法尼亞大學早期的試驗不同，我們現在有兩種藥物可以減輕這種影響。類固醇可以普遍鎮靜免疫系統，而一種名為託珠單抗的藥物，用於治療類風溼性關節炎等自身免疫性疾病，則專門阻斷細胞因子。
託珠單抗的想法背後是偶然性：當第一個接受 CAR-T 的兒童艾米麗·懷特海德出現細胞因子釋放綜合徵時，她的醫療團隊注意到她的血液中含有高水平的細胞因子，稱為白細胞介素 6。卡爾·瓊想到了自己的女兒，她患有幼年類風溼性關節炎，並且正在服用一種新的 FDA 批准的藥物，該藥物可以抑制相同的細胞因子。該團隊在懷特海德身上嘗試了這種藥物託珠單抗。它奏效了。
儘管如此，我們在早期治療中還是持謹慎態度。細胞因子釋放綜合徵的症狀與嚴重感染的症狀相似。如果是感染，那麼抑制患者免疫系統的藥物將與您想要給予的藥物相反。還有另一個擔憂：這些藥物會削弱抗癌活性嗎？我們不知道。每當 CAR-T 患者發燒時，我都會糾結於這個問題——是細胞因子釋放綜合徵，還是感染？我經常採取安全措施，同時開始使用抗生素和類固醇。這違反直覺，就像對扭傷同時施加熱敷和冰敷，或者同時用液體和利尿劑治療患者一樣。
第二個副作用更可怕：患者停止說話。有些人，如莎倫·伯澤爾，語無倫次或癲癇發作。有些人根本無法互動，無法遵循簡單的指令，如“握住我的手指”。怎麼會這樣？為什麼？在全國各地的醫院裡，完全認知健全的人們報名治療癌症，卻無法詢問發生了什麼事。
我們的護士學會了詢問一份標準化的問卷，以捕捉這種效應，我們稱之為神經毒性：我們在哪裡？總統是誰？100 減 10 等於多少？當患者在這些小測驗中得分過低時，他們會打電話叫我到床邊。
反過來，我嚴重依賴一本由其他使用 CAR-T 的醫生製作的覆膜小冊子，我們將其釘在我們醫生工作室的公告板上。它包含一個簡短的圖表，記錄如何對嚴重程度進行評分以及下一步該怎麼做。我翻閱了色彩鮮豔的頁面，告訴我何時訂購頭部 CT 掃描以檢視腦腫脹，以及何時放置頭皮電極以尋找癲癇發作。與此同時，我們形成了新的溝通渠道。當我經常在半夜給我醫院的少數 CAR-T 專家打電話時，全國性的聯合組織成立了，來自全國各地的專家分享他們的經驗。當我們調整說明時，我們在小冊子上用筆潦草地寫下更新。
我想知道我的經驗是否具有代表性。我偶然看到了一份摘要和會議發言，探討了在現實世界中接受 CAR-T 的 277 名患者發生了什麼，所以我給主要作者、德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤科主任洛雷塔·納斯托皮爾發了電子郵件。幸運的是，她計劃本月來我的大學發表演講。我們在一家咖啡館見面，我問她的研究發現了什麼。與早期的試驗相比，患者的病情要嚴重得多，她說。在 277 名患者中，超過 40% 的患者不符合 CAR-T 獲批的那些試驗的資格。她的團隊是否正在致電其他中心尋求建議？“是他們在給我們打電話，”她說。
納入臨床試驗的患者經過精心挑選。他們往往沒有其他主要的醫療問題，因為我們希望他們能夠經受住我們對他們進行的任何嚴格的新療法。納斯托皮爾承認，其中一些是武斷的。CAR-T 試驗中的許多標準都是基於化療試驗中使用的標準。“這些成為了適用於所有研究的標準語言，”她說，並列出了一些基準，如患者的年齡、腎功能和血小板計數。“但我們不知道化療的標準是否適用於細胞療法。”
現在，隨著 FDA 的全面批准，臨床判斷變得重要。患者想要一個機會。腫瘤科醫生想給他們的患者一個機會。年輕、年老、既往癌症、心臟病或肝病——在沒有嚴格的試驗標準的情況下，任何人都是公平的遊戲。
當我在我的醫院巡視時，我從不敢離這些病人的房間太遠，在醫學上做好了他們隨時可能崩潰的準備。與此同時，早期的副作用讓我感到樂觀。癌症中一個奇怪的真理是，副作用可能預示著好兆頭。它們可能意味著治療正在起作用。癌症通常是一個等待遊戲，需要數月才能瞭解答案。患者和醫生都在尋找線索，但唯一真正知道的方法是等待：下一次 PET 掃描會顯示什麼？活檢結果如何？
CAR-T 從根本上不同於其他癌症治療方法，因為它起效快。伯澤爾的第一個線索是在她輸注後幾個小時出現的。她的腰部開始疼痛。她形容感覺就像月經來潮一樣疼痛。她的子宮裡有大量的淋巴瘤。疼痛是否意味著 CAR-T 細胞已經遷移到正確的位置並開始工作了？她的醫療團隊不知道，但主治醫生的直覺是這是一個好兆頭。
兩天後，她的體溫飆升至 102 度。她的血壓下降了。醫療團隊診斷為細胞因子釋放綜合徵，就像按計劃進行一樣，並給她服用了託珠單抗。
每天，護士都會問她問題，並讓她在紙條上寫簡單的句子，以監測神經毒性。到第五天，她的回答發生了變化。“她開始說一些瘋狂的話，”約翰遜解釋說。
伯澤爾的一句話是“豚鼠吃像乾草和披薩一樣的綠色食物”。伯澤爾和約翰遜養了兩隻豚鼠，所以它們的飲食應該是伯澤爾通常很清楚的東西。所以約翰遜試圖和她講道理：“它們不吃披薩。”伯澤爾回答說：“它們吃披薩，但只吃無麩質的。”
約翰遜記得，她的伴侶在譫妄狀態中表現出的確定性讓她震驚。伯澤爾不僅神志不清，而且她確信自己沒有神志不清。“她對一切都加倍肯定，”約翰遜描述道。“她絕對確定自己是對的。”
約翰遜清楚地記得，在那個令人恐懼的清晨電話之前，她匆匆趕回醫院的前一天晚上。伯澤爾說約翰遜沒有必要在醫院過夜；她只會看著她痛苦。所以約翰遜回家了。在她回家後，醫生多次來評估伯澤爾。她的病情正在惡化——而且速度很快。她的言語變得越來越含糊不清。很快她就無法說出簡單的物體名稱，也不知道自己在哪裡。凌晨 3 點，醫生下令進行頭部 CT 掃描，以確保伯澤爾沒有腦出血。
幸運的是，她沒有。但到早上 7 點，伯澤爾完全停止說話了。然後她癲癇發作了。伯澤爾的護士正要走出房間，這時她注意到伯澤爾的胳膊和腿在顫抖。她的眼睛空洞地凝視著，尿溼了床。護士呼叫了藍色程式碼，一群更多的醫生和護士跑了過來。伯澤爾透過靜脈注射被注射了高劑量的抗癲癇藥物。但她繼續癲癇發作。當護士將更多的藥物注入她的靜脈時，一位醫生將呼吸管插入了她的喉嚨。
伯澤爾的傳奇故事提出了一個大問題：為什麼 CAR-T 會導致癲癇發作和其他神經系統問題？似乎沒有人知道。我對已發表的科學文獻的搜尋結果很少，但一個名字不斷出現。所以我給她打了電話。朱莉安·古斯特是西雅圖兒童醫院的兒科神經學家和科學家，她告訴我，她對 CAR-T 如何影響大腦的研究是受到她自己經歷的啟發。當早期的 CAR-T 試驗於 2014 年在她的醫院啟動時，她和她的同事開始接到腫瘤科醫生關於他們一無所知的腦毒性的電話。“論文在哪裡？”她回憶起當時的想法。“什麼都沒有。”
通常，大腦受到一組細胞的保護，這些細胞被恰當地稱為血腦屏障。但研究表明，在嚴重的 CAR-T 神經毒性中，這種防禦機制會崩潰。古斯特解釋說，這些患者的脊髓穿刺顯示，脊髓和大腦周圍的液體中漂浮著高水平的細胞因子。她說，一些 CAR-T 細胞也在液體中迴圈，但這些數字與病情較重的患者無關。甚至在沒有任何症狀的患者的腦脊液中也發現了 CAR-T 細胞。
這意味著什麼？古斯特將其解釋為患者的症狀更多地與細胞因子有關，而不是與 CAR-T 細胞有關。“細胞因子釋放綜合徵是未來幾天內發生神經毒性的首要風險因素，”她說。神經毒性的主要治療方法是儘快開始使用類固醇。“起初，我們沒有積極地進行管理。我們擔心會損害 CAR-T 的功能，”她補充道。“現在我們立即給予類固醇。”
但類固醇並不總是有效。幾劑類固醇並沒有阻止伯澤爾癲癇發作。在約翰遜接到令人震驚的電話後的第二天早上，在她醫院開會得知發生了什麼事後，一位牧師把她從會議室帶到了 ICU。第一天，約翰遜坐在她伴侶的床邊，而伯澤爾仍然昏迷不醒。到第二天晚上，她醒來後可以自主呼吸了。醫生取下了她的呼吸管，伯澤爾環顧四周。她不知道自己是誰，也不知道自己在哪裡。
伯澤爾就像一個新生嬰兒，對周圍環境感到困惑，有時甚至感到害怕。她經常看起來好像要說什麼，但儘管護士和約翰遜鼓勵她，她還是找不到合適的詞語。有一天，她說了一些話。最終她學會了自己的名字。幾天後，她認出了約翰遜。她的生活正在回到她身邊，儘管她仍然對自己的現實持懷疑態度。例如，當護士告訴她唐納德·特朗普是總統時，她指責護士們欺騙她。
她從周圍的成年人那裡獲取線索，判斷自己的行為是否得體。最好的例子是她的“我愛你”階段。有一天，她在醫院裡對約翰遜說了這句話。一些護士聽到了，並評論說這有多甜蜜。伯澤爾對這個反應很滿意。所以她轉向護士：“我愛你！”還有倒垃圾的人：“我愛你！”幾個月後，她和一位朋友共進午餐，這位朋友問：“你還記得你告訴我你愛我嗎？”伯澤爾說：“嗯，我堅持這一點。”
當她回家時，她需要一個助行器來幫助她站穩腳跟。當講述她的日常互動時，她會換錯人，用一個朋友代替另一個人。她看到了不存在的蟲子。她無法穩定地握住勺子或杯子。約翰遜會試圖讓她慢下來，但伯澤爾堅決認為她可以不求助地吃飯和喝水。“然後豌豆就會飛到我的臉上，”約翰遜說。
經歷神經毒性的患者分為三類。大多數人會受到損害，但隨後會恢復正常，沒有長期損害。令人痛心的少數人，不到 1%，會出現嚴重的腦腫脹並死亡。其餘的人屬於少數，即使在幾個月後仍存在揮之不去的問題。這些問題通常是想不出合適的詞語、注意力不集中和虛弱，通常需要長時間的康復治療和額外的家庭幫助。
伯澤爾向我講述她幾個月的康復過程時，我想到了她在接受過治療的患者中似乎處於中間位置。一端是輸液一年後仍然非常虛弱的牧場主。在 CAR-T 療法之前，他可以毫無問題地走遍他的牧場；六個月後，他需要使用助行器。即使有了助行器，他幾乎每週都會摔倒。另一端是退休教師，她有一個星期說不出話來——她會環顧她的 ICU 病房，張著嘴，似乎在盡力嘗試——然後醒來時就像什麼都沒發生過一樣。她出院後立即恢復了她的生活，其中包括最近一次橫跨全國的旅行。事後看來，我記得我們當時更擔心給這位老師進行治療，而不是那位牧場主，因為她看起來更虛弱。像他們這樣的結果讓我對作為一名醫生不斷學習到的熟悉的謙卑感油然而生：我們常常無法預測患者的狀況。我們的直覺可能完全是錯誤的。
我問格斯特，我們是否有資料可以預測哪些人會屬於哪個群體。雖然我們可以指出一些風險因素——更高的癌症負擔、治療前的基線認知問題——“個體患者不會告訴你任何資訊，”她證實道。
所以我們只能等待
* * *
像我這樣專攻癌症的醫生經常會接到患者令人心碎的問題。他們已經在新聞中讀到過 CAR-T 療法，現在他們想知道：那我呢？我的癌症呢？
那麼，誰適合接受 CAR-T 療法？這就引出了一個更棘手的問題——誰不適合？這取決於癌症的型別以及他們的保險是否可以支付費用。
CAR-T 療法已獲批准用於治療某些源於血液和骨髓的白血病和淋巴瘤。自從最初批准以來，研究人員還為從肺癌到腎癌再到肉瘤的各種實體瘤設立了新的 CAR-T 試驗。但進展一直緩慢。雖然實驗室和早期臨床試驗中少量患者的資料顯示出一些有希望的結果，但尚未有人類獲批的療法。在血液癌症中發生的顯著療效並沒有在實體瘤中出現。
癌症是一個詞，但它不是一種疾病。“當某事有效時，更容易證明它為什麼有效，而不是當某事無效時，證明它為什麼無效，”賓夕法尼亞大學的血液學家和科學家薩爾·吉爾說道，他共同創立了一家名為 Carisma Therapeutics 的公司，該公司使用 CAR-T 技術對抗實體瘤。至少這是他的簡短回答。對於為什麼 CAR-T 療法在實體瘤中無效的更長篇回答，吉爾認為是兩個主要障礙。首先，這是一個靶向問題。白血病細胞往往更容易成為目標；它們像海洋中的浮標一樣在血液中漂浮。實體瘤更像是垃圾島。癌細胞粘在一起，並生長出各種支撐結構來將土堆固定在一起。CAR-T 面臨的首要問題是 T 細胞可能無法穿透這些島嶼。然後，即使 T 細胞進入了，它們也會面臨惡劣的環境，很可能在發揮作用之前就死亡了。
在 Carisma，吉爾和他的同事們希望透過一種不同的免疫細胞——巨噬細胞來繞過這些障礙。畢竟，T 細胞不是免疫系統的唯一參與者。巨噬細胞是貪婪的細胞，它們識別入侵者並將它們吞噬以進行破壞。但是研究表明，它們以 T 細胞不具備的方式聚集在實體瘤中。吉爾希望基因工程改造的巨噬細胞可以成為潛入實體瘤並從內部進行攻擊的偷渡者。
即使對於白血病和淋巴瘤，另一個巨大的挑戰是耐藥性，即癌症學會了在 CAR-T 輸注後存活下來。雖然許多患者在試驗後一個月內實現了緩解，但我們現在有兩年的資料，前景並不那麼樂觀。對於淋巴瘤，這個數字更接近 40%。最初慶祝治癒的患者後來又復發了。為什麼？
我們使用的 CAR-T 細胞靶向癌細胞上的特定蛋白質。但如果癌症不再表達該蛋白質，那可能是一個大問題，而且我們發現情況確實如此。透過血液檢測，我們看到許多復發的患者失去了靶點。
研究人員正試圖透過設計靶向多個受體的 CAR-T 療法來重新佔據上風。這是一個新框架中的舊想法：我們的藥物與可以進化以逃避它們的疾病之間的軍備競賽。在這些情況下，過度的醫療精確性實際上不是我們想要的，因為它使癌症更容易確定追擊它的目標並開發逃生路線。因此，推理是，一次靶向多個目標。迷惑癌症。
然後是另一個可怕的“C”字：成本。諾華的 Kymriah 高達 475,000 美元，而 Kite Pharma 的 Yescarta 為 373,000 美元。這涵蓋了製造和輸注費用。不包括至少一週的住院時間或任何併發症。
這些數字令人望而生畏。我們接受一些對醫療保健的限制——也許患者病得太重；也許他們患有錯誤的疾病。錯誤的成本不是我們作為一個社會樂於接受的。而製藥公司會避開那種關注。
醫藥成本的起源向來撲朔迷離。諾華對其技術充滿信心，提出了一項提議，以抵消對 CAR-T 療法的審查。該公司表示，如果治療在一個月後無效，他們就不會開賬單。
並非所有人都認為成本是一個問題。例如，吉爾認為這種擔憂被過度炒作了。他透過電話告訴我，這不是“一個主要問題”。“聽著，當然——[在]這個國家的醫療保健中，如果你沒有保險，那麼你就完蛋了。這與 CAR-T 療法並無不同，與其他任何事情一樣，”他說。成本討論也必須將 CAR-T 療法置於背景中。吉爾接著列舉了這些患者否則會做什麼——數月的化療、骨髓移植、癌症相關併發症的住院治療以及患者和護理人員誤工造成的收入損失。這些加起來可能遠遠超過一次性 CAR-T 輸注。例如，骨髓移植的費用可能從 10 萬美元到 30 多萬美元不等。癌症治療藥物 blinatumomab 也用於治療複發性白血病，每年費用為 178,000 美元。“在不權衡等式另一邊的情況下討論成本是完全不負責任的，”吉爾說。
系統將如何加入是另一個問題。吉爾承認，後勤將是一個問題。第一個全國性的 Medicare CAR-T 覆蓋政策於 2019 年 8 月宣佈，距離第一個產品獲得批准已經兩年了。醫療保險和醫療補助服務中心已提出為 CAR T 細胞輸注報銷固定費用，雖然這個數字最近有所提高，但仍然低於總成本。儘管醫療用途擴大了，但在一些中心，CAR-T 的轉診數量正在下降，因為醫院擔心這是一個淨虧損。雖然大多數商業保險公司都在承保 CAR-T 療法，但不太習慣處理複雜療法的公司可能會推遲批准。具有諷刺意味的是，考慮 CAR-T 療法的患者是那些治療視窗最窄的患者。即使延遲幾周也可能意味著治癒和臨終關懷之間的區別。
當然，這構成了一個大問題。突破性技術的好壞取決於其可及性。CAR-T 的一個主要賣點——除了療效之外——是其簡易性。這是一種一勞永逸的治療方法。工程改造的 T 細胞旨在無限期地存活，如果癌症試圖捲土重來，它們會不斷保持警惕。將其與化療或免疫療法進行比較，後者是數月的輸注或無限期服用的藥丸。CAR-T 更類似於手術：切除它，預先支付全部費用，你就完成了。
伯澤爾在這方面很幸運。我問她和約翰遜，成本是否是他們決定嘗試 CAR-T 療法的因素。他們互相看了看。“這不是問題，”約翰遜說。他們記得回家後收到了一份鉅額賬單。但伯澤爾有很好的保險。她一分錢都沒付。
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伯澤爾輸液一年後，我在舊金山他們家附近的一家咖啡館見到了她和約翰遜。他們已經預訂了一張桌子。約翰遜打開了一份報紙。伯澤爾已經有了她的咖啡，我注意到她把咖啡送到嘴邊時手在顫抖。她描述了她仍然如何努力尋找恰當的詞語。她有時會甩出豌豆。但她基本上恢復了正常，過著她的日常生活。她甚至重拾了自己的熱情，表演單口喜劇，儘管她承認至少對於普通觀眾來說：“我關於癌症的笑話並沒有逗樂觀眾。”
被告知患有毀滅性疾病的人們並沒有把大部分時間都花在死亡上。他們活著，但對我們其他人認為理所當然的時間線有著更高的意識。他們啜飲咖啡，享受愛好，閱讀新聞，同時也在整理他們的事務，並不斷地尋找下一種可能拯救他們的治療方法。
在準備死亡的同時希望奇蹟發生是彼此相容的想法。我的許多患者已經習慣了在那種不確定的狀態中生活。目睹這一切令人感到謙卑。他們對 A 計劃抱有希望，儘管這種希望可能微乎其微，但同時也適應了 B 計劃的現實。他們過著自己的生活；他們生活在不確定性中。
我在診所裡見到了處於這種不確定狀態各個階段的患者。在診所裡，我遇到了一位患有多發性骨髓瘤的男子，他在一次本應治癒他的 CAR-T 試驗六個月後前來就診。他面帶微笑地走進來，但在檢視 PET 結果時卻悄悄地開始祈禱。他詢問試驗中的其他患者情況如何，我分享了統計資料。雖然百分比說明不了個人經歷，但它們也是患者所能依靠的全部。當接受相同治療的人去世時，這對每個人來說都是毀滅性的。一個人是例外，還是另一個人命運的預兆？誰是局外人？
我看著這些患者，想到了一個冷靜的事實：在 CAR-T 療法出現之前，所有人都可能在六個月內死亡。現在，想象一下，治癒了 40% 的人。當然，一個批評者可能會指出，只有 40%。如果大多數人仍然死於癌症，那又有什麼值得炒作的呢？但在 CAR-T 療法出現之前，根本沒有接近這個數字的療法。我同意吉爾的描述：“我認為 CAR-T 細胞就像 1950 年代的化療。它們並不比化療更好——它們只是不同。”對於像癌症這樣強大的對手，我們將採取任何我們可以獲得的工具。
仍然存在許多問題。我們能否在癌症病程的早期使用 CAR-T 療法？減少副作用？克服耐藥性？簡化製造和報銷流程？它是否適用於其他癌症？患者將報名回答這些問題。
就目前而言，伯澤爾似乎屬於幸運的 40%。她的一年 PET 掃描顯示沒有癌症。我想起了我們上次的咖啡會面，我曾問她是否擔心自己無法恢復正常。她甚至沒有停頓。“如果你沒死，”她說，“你就贏了。”