本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
某些遺傳基因突變會導致阿爾茨海默病（AD），但它們相對罕見。然而，我實驗室的一項最新研究表明，並非由父母遺傳的基因改變也可能在引發該疾病中發揮關鍵作用。這種情況是由於細胞核中發生的一個過程造成的，稱為基因重組（GR），它會改變人類神經元中的DNA“藍圖”。
神經元GR作用於一個名為APP（澱粉樣前體蛋白）的基因，該基因在阿爾茨海默病中起著核心作用，產生數千種APP DNA變異。這種變異可能發生在正常大腦中，但在AD中會進一步改變。如果我們的資料得到證實，這將表明這些神經元中的重組可能與導致阿爾茨海默病的疾病過程有關。我們的發現也指向一類已有的藥物，這些藥物已獲准用於治療其他疾病，可以中斷GR，因此可能用於治療阿爾茨海默病。
從歷史上看，腦細胞——以及我們身體的大多數細胞——被認為包含相同的DNA藍圖或基因組。我們知道免疫系統細胞——B細胞和T細胞——是一個例外，它們是第一個也是迄今為止唯一已知會經歷體細胞GR的細胞型別，這意味著GR改變不會傳遞給後代，這與影響生殖細胞的種系改變不同。
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在免疫系統中，基因重組產生專門的受體，識別自身與非自身（技術上，是由GR形成的免疫球蛋白和T細胞受體）。20世紀70年代，利根川進發現了免疫系統中的GR，此前曾有理論工作和對魚類神經系統的觀察表明，重組可能與大腦有關。然而，與免疫系統不同，在魚類甚至人類中，都沒有GR的分子候選物，大腦中基因重組的概念被擱置了。
但在21世紀初，研究人員發現了一個GR的先兆。我們發現DNA序列因細胞而異，這意味著我們的大腦是由不同基因組組成的巨大馬賽克，這種現象恰如其分地被稱為“基因組鑲嵌現象”。這些變化與不直接影響DNA序列的表觀遺傳變化不同。科學家們現在已經鑑定了多種序列變化，這些變化非常多樣且看似隨機，包括——按大小遞減的順序——整個染色體（非整倍體）、較小的複製數變異，甚至更小的LINE1逆轉錄轉座子重複元件和改變單個核苷酸的單核苷酸變異。
因此，大腦基因組鑲嵌現象是存在的，但它有什麼好處，又是如何運作的呢？一般觀察結果為鑲嵌現象對基因表達和細胞存活的影響提供了支援。然而，迄今為止尚未確定具體改變的基因。值得注意的是，多年來檢查了許多候選基因的GR——嗅覺受體基因和某些細胞粘附蛋白。其他方法在早期小鼠大腦發育過程中鑑定了神經基因中的DNA鏈斷裂，這可能與基因重組有關。然而，再次強調，沒有已證實的基因出現。
在沒有真正的候選蛋白質或基因的情況下，這項研究就像大海撈針。此外，免疫細胞——最顯著的是免疫細胞腫瘤——可以透過有絲分裂（或“克隆擴增”）相同地生長，以擴增相同的基因組，從而允許透過常規方法對其進行分析，這與不繼續分裂的神經元形成對比。因此，在單個或幾個細胞水平上的評估對於理解GR至關重要。必須解決的問題可以透過一個類比來說明：棕色油漆可能均勻地由棕色顏料分子組成，或者由彩色顏料分子形成，這些分子混合後也呈現棕色。
考慮到所有這些，我們進行了評估AD大腦中鑲嵌現象的研究。我們的研究結果表明，鑲嵌現象更嚴重——特別是，APP複製數增加。最值得注意的是，發現APP基因中的DNA片段不僅在某些神經元中被擴增，而且某些APP片段的數量增加得更多，暗示了GR。
因此，我們使用九種不同的技術方法，應用於單細胞或少量神經元集合，以解釋正常和AD大腦的基因組鑲嵌現象，從而密切分析了APP基因。所有這些分析都得出了相同的結論，發現了數千種新的APP變異，其特徵是基因組DNA藍圖內的一系列不同序列變化，類似於已知的互補DNA。簡而言之，這些CDNAs是RNA分子的副本，RNA分子提供製造蛋白質的程式碼。
由大衛·巴爾的摩和霍華德·特明發現的一種名為逆轉錄酶的著名酶的參與，似乎產生了cDNAs，這些cDNAs將自身插入回基因組（gencDNAs），這個過程與免疫系統GR不同，免疫系統GR不涉及逆轉錄酶，並且發生在有絲分裂細胞中。在神經元中，即使是一個基因也顯然可以透過這個過程產生數千種不同的形式，大大增加了基因組多樣性。
基因重組發生在對刺激的反應中，這些刺激可以廣義地認為是使用gencDNAs記錄細胞事件的一種形式。隨後，gencDNA“回放”可能具有不需要像將基因轉錄成蛋白質的正常過程那樣花費大量時間和精力的優勢。例如，GR可能與感覺刺激有關，如視覺、聽覺、味覺、觸覺和嗅覺，以及內部神經化學因素——甚至藥物——這些因素可以有效地記錄和儲存產生的gencDNAs，同時稍後允許透過相同或可能不同的刺激進行回放。
在阿爾茨海默病中，我們的研究表明GR失控的一個例項，產生APP gencDNAs，其數量和形式顯著增加，包括與遺傳性AD突變中發現的核苷酸變化相同的核苷酸變化，但僅在AD神經元中以體細胞和鑲嵌方式發生。這些無數APP變異的存在可能解釋了過去治療試驗的失敗，這些試驗無法靶向多種不同的分子實體。逆轉錄酶的參與暗示了旨在抑制該酶的新療法的可能性。
事實上，已經有一些證據表明，服用逆轉錄酶抑制劑多年的HIV患者，隨著年齡的增長，阿爾茨海默病的發病率可能會降低。原則上，FDA批准的藥物，如逆轉錄酶抑制劑，今天就可以使用，並且可能對目前尚無有效治療方法的高風險人群有特殊益處。影響不同基因的GR可能是一些或數百種其他腦部疾病的潛在原因，也可能影響大腦以外的其他細胞型別。