本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
上週，我進行了一次去大城市的實地考察，參加了憂思科學家聯盟和喬治·華盛頓大學公共衛生學院的會議，“FDA 的十字路口”。 我非常尊重 UCS 及其為保持科學非政治化所做的努力，這也是我撰寫和談論過的一個話題。 他們非常友善地提供了FDA 十字路口網路直播，所以我在這裡只分享一點。
閱讀枯燥的事實和報告是一回事，將問題具體化並更生動地理解問題的嚴重性是另一回事。
首先發言的是瑪格麗特·漢堡博士，她擔任 FDA 局長，這是一項令人羨慕的任務，因為她要面對一個固執的國會和挑剔的公眾。 FDA 負責監管食品安全、藥品、分銷鏈、藥物和器械——這些佔消費者支出的 25%。 他們試圖僅用約 10,000 名員工來完成這項工作。
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最令我感到不寒而慄的是，80% 的活性成分和 40% 的成品藥是在國外生產的，幾乎沒有監管。 因此，受到汙染的藥物問題日益嚴重，例如導致多名患者死亡的肝素醜聞和假冒偽劣。 我一直不明白為什麼這似乎不是一個明顯的國家安全優先事項。
會議的大部分內容都集中在處方藥使用者付費法案 (PDUFA) 上，該法案是 FDA 的主要資金來源，並且即將續簽。 根據 PDUFA，製藥公司支付年度費用，以及他們銷售的每種處方藥產品的費用，以換取預期的快速審查時間表。 對於器械也有一個類似的，但規模小得多的計劃，即醫療器械使用者付費法案 (MDUFA)。 一個反覆出現的主題是，這些費用也構成衝突，因為 FDA 工作人員感到有壓力要倉促批准藥物或器械以滿足這些時間表，從而使安全性成為次要考慮因素。
同樣令人不安的是，戴安娜·祖克曼和其他人提醒我們，醫療器械的監管是多麼的少。 II 類或“中等風險”器械，例如髖關節或膝關節置換物，或用於防止血栓流向肺部的下腔靜脈 (IVC) 過濾器，僅需“基本上等同於”已上市的器械即可——無需臨床試驗、製造商檢查或其他研究。 高風險或 III 類器械（例如起搏器）可以僅根據一項小型試驗獲得批准。 因此，FDA 批准的所有器械中有 15% 後來被召回，這不足為奇。 令人震驚的是，僅在 2010 年，就有近 5 億件器械因高風險而被召回。
如果至少要求進行上市後研究、註冊和監測，所有這些問題都可以更早地被發現。 但審查成本很高，美國政府問責署估計，FDA 在每次 PMA（上市前批准）器械 III 類審查中損失 700,000 美元。 一種選擇是將器械審查費用提高到與藥物相當的水平。 目前，新藥申請的使用者費用為 180 萬美元，而 PMA 器械的費用為 220,000 美元，而 510(k) 器械（製造商認為“基本上等同於”市場上已有的器械）的預先通知和 FDA 批准費用僅為 4049 美元——儘管等同性似乎是見仁見智的。 不幸的是，從歷史上看，FDA 工作人員一直面臨壓力，要求批准新藥和器械以支援“創新”，而不是專注於安全性。
加州大學舊金山分校的麗塔·雷德伯格博士進一步批評了器械審批流程，她指出，許多研究設計不佳，資料分析做得不好，或者依賴替代終點，而不是有意義的患者結局。 她還強調需要按性別分解療效和安全性結果。 儘管 FDA 的婦女健康辦公室強制要求進行此項分析（自 1994 年以來），但性別特異性差異經常被忽視——例如，在 28% 的心血管器械研究中。 然而，在一項關於 Thoratec Heartmate II 左心室輔助裝置 (LVAD) 的研究中，女性發生中風的風險高出 3 倍，感染和出血的風險也更高。 已發表的資料未包括性別特異性分析。
另一個需要上市後監測（以及要求進行初步臨床試驗）的可怕例子是下腔靜脈 (IVC) 過濾器。 這些“傘狀物”被放置在有肺栓塞（可能致命的肺部血栓）風險的患者體內，但他們同時也有抗凝藥物引起高出血風險。 賓夕法尼亞州的一項研究發現 IVC 的斷裂率為 25%，並且在幾例病例中栓塞到心臟。 IVC 被認為是 II 類器械——中等風險——因此在 510(k) 批准下，無需臨床安全或有效性資料即可獲得批准。 可能會有人問，為什麼在 FDA 釋出報告警告醫生這些問題之前，就發生了 921 起不良事件病例。
在其他情況下，需要更長時間的隨訪才能發現問題。 例如，在批准 3 年後，發現 Medtronic Sprint Fidelis 可植入心律轉復除顫器(ICD) 導線斷裂率很高，導致死亡。 這兩個例子都說明了在這種“基本上等同”的幌子下加速批准的問題。 事實上，今年夏天，醫學研究所 (IOM) 建議完全廢除 510(k) 流程，並指出這樣的510(k) 器械尚未被證明是安全或有效的。
那麼，為什麼允許這些有問題的器械開發流程和批准繼續存在呢？ 只需要追蹤資金流向即可。 器械對相關方來說利潤巨大，從發明者和製造商到植入器械的外科醫生或放射科醫生。（請注意，醫療保險和保險公司對程式的報銷率遠高於“思考”亞專科。）僅在美國，器械每年的成本就達 760 億美元，除顫器和人工髖關節等器械的利潤率超過 20%。 彼得·格羅內維爾德博士表示，“在 2003 年至 2006 年間，植入 65 至 84 歲醫療保險患者體內的藥物洗脫支架花費了醫療保險 49.7 億美元，佔冠狀動脈疾病患者總成本增長的 89%。 ICD 造成的醫療保險心力衰竭人群的成本增加為 8.93 億美元，佔該人群治療總成本增長的 29%。”
器械也為社群及其立法者帶來了利潤。 在《紐約時報》上個月的一篇尖銳文章中，巴里·邁耶將注意力集中在明尼蘇達州眾議員埃裡克·保爾森身上，他推動國會進一步放寬 FDA 器械審批流程。 次月，他的競選委員會巧合地收到了來自高度關注此類立法結果的團體（器械開發商的風險資本家）的 74,000 美元捐款。 在過去五年中，這種旨在放寬器械監管的有針對性的政治捐款總額超過 330 萬美元。 隨著醫療器械使用者付費法案即將重新審議，遊說活動的步伐加快了。 僅在今年第二季度，醫療器械行業就花費了近 2800 萬美元遊說立法者，就各種問題進行遊說。
國會已經舉行了幾次關於 FDA 對器械審批影響的聽證會——再次將重點放在速度而不是安全性上。
不幸的是，患者無法免受有缺陷器械的侵害，因為最高法院在 Riegel 訴 Medtronic 案中裁定，如果製造商的器械獲得了 FDA 的上市批准，則不能根據州法律起訴製造商。 結果，數千起索賠被駁回。 相比之下，在 Wyeth 訴 Levine 案中，最高法院大法官沒有支援優先購買權的主張，即聯邦法規優先於州法規。 因此，就目前情況而言，器械製造商沒有謹慎關注安全性的動機，因為他們可以免受後果的影響。 幸運的是，《2009 年醫療器械安全法案》已在國會兩院提出，該法案將創造公平的競爭環境，並追究器械製造商對產品缺陷的責任。 由於受到行業的反對，截至 2010 年 5 月，該法案仍處於委員會擱置狀態。（參考文獻 36）
在大多數發達國家，醫療器械註冊系統跟蹤產品的故障或併發症發生率，使比較易於獲得。 美國沒有此類全面的器械註冊系統。
與藥物試驗相比，器械試驗可能存在更多的經濟利益衝突問題，因為臨床醫生或發明者可能在器械中擁有重要的股權利益，並且由於他們的技術技能，他們是初始器械開發團隊的重要成員。
那麼，可以做些什麼呢？
我完全同意專家組的結論
對器械（尤其是高風險器械）的上市前評估應要求進行更嚴格的、盲法的臨床試驗和資料分析，而不是以“基本上等同”為由獲得豁免。 受試者應包括目標患者——在年齡、性別、種族和合並症方面進行匹配，而不是為了顯示不切實際的良好結果而精心挑選。
需要加強對舉報人的保護，而不是破壞當前有限的保護。 應明確和加強利益衝突法規； 患者倡導團體也應披露其行業支援。 國會聽證會應保持平衡並強調科學投入……可以夢想一下，不是嗎？
圖片來源：圖 1 GMTA； 圖 2 未來犯罪； 圖 3 NIH，圖 4 Wikimedia Commons 上的 Madhero88，圖 5 Clay Bennett 和《基督教科學箴言報》，經許可。
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附錄：澄清和更新
Medtronic Sprint Fidelis 是在 PMA 加速審查流程下而不是 510(k) 流程下獲得批准的。
然而，雖然它不是 510(k) 審查，但 FDA 的這次審查是類似的。 事實上，根據 FDA 器械和放射健康中心科學副主任 William Maisel 博士的說法，這款 Medtronic 心律轉復除顫器 (ICD) 導線於 2004 年獲得 FDA 批准，“依據是臺架測試，但沒有人體臨床資料。” Maisel 博士進一步評論說，“美敦力未能注意到 [小型前瞻性上市後] 研究——包括不到 100 名患者，隨訪 2 年——其效力嚴重不足，無法檢測到 Fidelis 的斷裂率甚至只是中等程度的增加……”
今天，司法部宣佈，美敦力已同意向美國支付 2350 萬美元，以解決其違反《虛假申報法》的指控，指控內容為，該公司將與上市後研究和器械註冊相關的醫生付款用作回扣，以誘使醫生植入該公司的起搏器和除顫器，司法部今天宣佈。 美敦力在民事和解中未承認有不當行為。