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就在上週，我提到禮來公司作為其重磅藥物獲得批准的條件之一，被要求進行希格列斯的上市後研究。昨天，禮來意外宣佈將希格列斯從市場撤回。 這並非由於不良事件或副作用，而是完全是因為這樣一項上市後研究的結果。
希格列斯，通用名為重組活化蛋白C或活化 Drotrecogin alfa，於2001年獲得FDA批准（投票結果為平分），並於2002年獲得歐洲藥品管理局批准，用於治療嚴重膿毒症。
希格列斯不是抗生素。它是一種抗凝劑，類似於人體自身的活化蛋白C。許多膿毒症治療方案背後的理論是，膿毒症患者的許多終末器官損傷是由於微小的血栓造成的，而這種實驗性藥物可以預防這種組織損傷。具體的作用部位仍不清楚。 奇怪的是，在膿毒症晚期，出血被認為是彌散性血管內凝血 (DIC) 的可怕併發症，因為正常凝血所需的蛋白質已被消耗殆盡。 然而，抗凝劑似乎對治療膿毒症有益。 正如您可能預料的那樣，出血是希格列斯的主要副作用。
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希格列斯每個療程的費用約為 8,000 美元。 對於禮來公司來說，美國醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS) 批准希格列斯“作為第一個也是唯一一個因其為患有危及生命的嚴重膿毒症的醫療保險患者提供的治療的重大改進而被授予新技術地位的醫療產品”，從而為醫院報銷該藥物費用。 數學模型顯示，希格列斯具有成本效益——但僅適用於患有非常嚴重的膿毒症的年輕患者（定義為 APACHE II 疾病嚴重程度評分 > 25）。 然而，“當考慮到 FDA 對療效的估計時，治療 APACHE II 評分 為 24 或更低的患者的成本效益提高到每獲得一年壽命 575,054 美元。” 您可以玩弄數字，這真是太神奇了。
希格列斯的使用僅適用於患有嚴重膿毒症和兩個器官系統衰竭的患者——因此患者的預期死亡率約為 40%。
在第一項希格列斯研究“PROWESS”中，發現死亡率略有降低，尤其是在病情更嚴重的患者中。 有出血風險是使用該藥物的主要禁忌症。 後續研究未證實相同的益處幅度，這促使對膿毒性休克中的希格列斯進行上市後研究。 由於“PROWESS-SHOCK”研究表明希格列斯未達到預期的 28 天全因死亡率降低，禮來公司停止了其旗艦藥物的研發。
背景
“膿毒症”描述了一種嚴重程度譜上的綜合徵
膿毒症綜合徵有非常明確的定義，包括已記錄的感染加上全身炎症反應系統 (SIRS) 異常的兩個徵象
體溫 >38.5℃ 或 <35℃
心率 >90 次/分鐘
呼吸頻率 >20 次/分鐘或 PaCO2 <32 mmHg
WBC >12,000 個細胞/mm3，<4000 個細胞/mm3，或 >10% 不成熟（桿狀核）細胞
SIRS 不僅見於感染，也常見於外傷和胰腺炎。
嚴重膿毒症更糟，並且還需要存在器官功能障礙
皮膚呈花斑狀
毛細血管再充盈需要三秒或更長時間
尿量 <0.5 mL/kg，持續至少一小時，或需要腎臟替代療法
乳酸鹽 >2 mmol/L
精神狀態突然改變
腦電圖 (EEG) 異常
血小板計數 <100,000 個血小板/mL
彌散性血管內凝血
急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS)
心臟功能障礙（即，左心室收縮功能障礙），由超聲心動圖或直接測量心臟指數定義
進一步發展是膿毒性休克，儘管進行了液體復甦，但血壓仍然不足，或者需要血管升壓藥，即支援血壓的藥物。 膿毒症的預測死亡率很高，“從 SIRS、膿毒症、嚴重膿毒症到膿毒性休克，死亡率呈階梯式增加：分別為 7%、16%、20% 和 46%。”
為何關注？ 膿毒性休克的面貌
觀點
在 1995 年至 2005 年間，我作為我所在站點的主要研究者參與了許多主要的膿毒症治療方案——輝瑞、 Knoll、諾華、 Chiron 和禮來的研究。
如上所述，每項試驗都有嚴格的患者參與納入和排除標準。 此外，患者必須在入院後 24-48 小時內被識別出來並開始使用研究藥物。 由於標準非常苛刻，目標入組人數為每個站點每月一到兩名患者，或大約 18-24 個月才能累積到所需的患者人數。
而且，所有這些膿毒症試驗都未能顯示與標準治療之外的安慰劑相比，使用研究藥物在統計學上可證明的益處。 具有諷刺意味的是，這些失敗部分原因是每項試驗的入組速度都很慢。 似乎在入組期間，支援性護理的進步導致患者病情得到足夠的改善，從而消除了活性研究藥物組和安慰劑組之間任何明顯的差異。 在我的醫院，正如預期的那樣，我們最初的特定患者人群的死亡率為 40%。 然而，我們的死亡率迅速降至約 10%——不是因為這些藥物中的任何一種有效，甚至在某些時期也不是因為其他偉大的進步，而是因為我們的支援性護理得到了改善。 （事實上，一項研究的醫學主管說，如果他之前知道我們的死亡率如此之低，他就不會將我們的站點納入研究，因為這會歪曲他們的資料，並且在統計學上不可能顯示出對他們藥物的反應）。 我們在早期就識別出膿毒症患者，並對他們進行了更積極的治療，在許多情況下預防了終末器官損傷，例如腎功能衰竭。 但是，我們都預期會死的一些患者卻沒有死，我們認為這是藥物的結果。
禮來公司因其令人難以置信的激進和成功的營銷活動以及將其自身滲透到實踐指南中而受到指責——我認為這是理所當然的。 他們提供了一筆 “180 萬美元的贈款，用於成立危重護理中價值觀、倫理和配給 (VERICC) 工作組，據稱是為了解決重症監護病房配給引起的倫理問題。 最後，發起了“倖存膿毒症運動”，理論上是為了提高人們對嚴重膿毒症的認識，併為制定治療指南創造動力。” 關注配給的策略使他們與生物倫理學家和學者合作，利用他們作為關鍵意見領袖來激發人們對其藥物的熱情。
FDA 和上市後研究
FDA 具有監管權力，可以要求將上市後研究作為藥物批准的條件。 這通常適用於獲得加速批准的藥物，正如用於危及生命的適應症的藥物通常所做的那樣。 這也發生在基於替代終點獲得批准的療法中，例如 HIV 藥物（例如，CD4 計數升高，反映免疫力提高），而不是已證實的生存率。 根據監察長辦公室的資料，從 1990 年到 2004 年，“獲得批准的新藥申請中有 48%…至少涉及一項上市後研究承諾。” 然而，這種權力沒有牙齒，因為 FDA 沒有相應的能力來懲罰未完成商定研究的製藥公司贊助商。 在 2006 年一份相當嚴厲的報告中，OIG 指出，即使贊助商提交了報告，這些報告也經常未經 FDA 驗證，FDA 聲稱它缺乏足夠的資源來提供此類監督。 在 2009 年的指南草案中，FDA 被授予對違規行為處以適度經濟處罰的權力。
上市後藥物研究對於老年患者也至關重要，他們通常被排除在 1-3 期臨床試驗之外，因此，在該藥物獲得 FDA 批准之前，該人群幾乎沒有現實世界的經驗。
上市後藥物撤回有時是由於不良事件或安全問題； 因缺乏療效而撤回希格列斯是相當不尋常的。 另一個備受矚目的案例是阿瓦斯汀，FDA 和 EMEA 都希望限制其使用，同樣是由於在改善某些癌症患者的生存率方面缺乏療效。
有時，僅劑量建議被更改，例如 干擾素 alfa-2b 的情況，最初建議用於丙型肝炎的六個月療程。 隨後，證明十二個月的療程更有效。
許多藥物因在批准後發現嚴重副作用而被撤回。 正如上一篇文章中關於試驗階段的解釋，大多數研究中沒有足夠的患者參與來檢測僅偶爾發生的嚴重副作用。 因此，稍後，在藥物廣泛使用後，可能會發現嚴重問題，然後該藥物將被撤回或嚴格限制使用。 示例包括沙利度胺、替馬氟沙星 (Omniflox) 和抗糖尿病藥物曲格列酮 (Rezulin)。
經驗教訓
這裡有一些重要的經驗教訓。 首先，上市後研究具有價值，FDA 應更嚴格地執行其將上市後研究作為藥物批准條件的要求。 臨床試驗僅涉及少量患者，通常在受控（而非真實世界）條件下進行； 在更廣泛的人群中，特別是更真實的條件下（例如，服用多種藥物的老年患者）測試藥物的療效和安全性非常重要。
其次，也是令人嚴重關切的是，正如一些醫生指出的，這又給對開發膿毒症治療方法感興趣的製藥公司增加了一個不利因素。 這些試驗非常昂貴且勞動密集。 而且，對於抗生素而言，成功的膿毒症藥物只會短期使用，因此不太可能像另一種“me-too”的“生活方式”藥物或慢性病藥物那樣有利可圖。
因此，上市後研究形成了一個“進退兩難”或“第22條軍規”的局面。 一方面，它們對於發現不常發生的副作用是必要的，但另一方面，它們對相關的製藥贊助商以及對嚴重但短暫的疾病的未來研究投資構成了巨大的風險。