本文發表在《大眾科學》的前部落格網路中，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
在研究了圍繞炭疽疫苗的普遍存在的利益衝突和擬議的兒科疫苗試驗的後勤之後，讓我們從倫理原則的角度來看待該試驗。
倫理背景
在第二次世界大戰期間，納粹以進行研究為幌子折磨了許多受害者，這使人們鮮明地注意到了倫理準則的必要性。1946年，23名醫生被起訴；1947年，在紐倫堡審判中，其中7人被判處死刑，16人被判入獄。判決書包括關於“允許的醫學實驗”的部分，後來被稱為“紐倫堡法典”。該研究行為準則要求參與者的同意必須是自願的，並且這些人的風險應被理解並權衡到他們參與的決定中。
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在接下來的20年中，更多研究中的倫理失誤被曝光。直到1964年，世界醫學協會才遲遲地對紐倫堡的恐怖事件作出回應，制定了《赫爾辛基宣言》。該準則區分了治療性研究和非治療性研究。它也要求知情同意，但將這種做法擴充套件到允許其他人在研究參與者無法提供同意（由於身體或精神上的無能）的情況下提供（替代）同意。1974年，聯邦法規擴大了同意要求，允許法律代表提供替代同意，但在替代同意的情況下，增加了對受試者的保護，要求參與者“同意”。（同意是指沒有完全達到法律定義能力的人所表示的參與意願。）
1979年的《赫爾辛基宣言》和隨後的《保護人類受試者研究的倫理原則和指南》（又稱“貝爾蒙特報告”）構成了FDA和ICH良好臨床實踐指南的基礎。貝爾蒙特報告的結論是，所有臨床研究都應符合三項基本原則：尊重個人、仁慈和公正。
尊重個人
貝爾蒙特的第一項原則是尊重個人。這指的是個人的自主權，或根據對可用資訊的審查為自己做出決定的權利。換句話說，個人會被告知關於試驗的風險和益處的足夠資訊，以便決定是否參與。該原則在研究知情同意的要素中得以表達，這要求
• 必須提供做出決定所需的資訊——也就是說，參與的風險和益處（如果有的話）。
• 必須以患者或研究物件可以理解的水平呈現資訊。
• 參與必須是自願的，並且沒有脅迫或壓力。
仁慈
貝爾蒙特的第二項原則，仁慈，要求研究不僅應滿足“首先，不造成傷害”的原則，還應為受試者提供一些益處。這裡一個有趣的難題是益處是否大於風險。由誰來決定？志願者、機構審查委員會（IRB），還是某些善意但家長式的政府機構？
仁慈原則的另一半“要求我們防止對受試者造成傷害的風險，並且我們也要關注研究可能帶來的重大益處的損失”。這意味著研究人員應避免過於家長式（善意的保護措施），阻止患者獲得某些人可能認為風險過高的療法，從而剝奪他們從治療中獲得任何可能益處的權利。艾滋病活動家利用這一原則挑戰了20世紀80年代缺乏獲得潛在艾滋病療法的機會。
公正
貝爾蒙特的第三項原則是分配公正，這意味著研究參與的風險和收益應在不同人群中公平分配。從歷史上看，這被解釋為意味著諸如貧困者、被收容者、殘疾人、少數民族、孕婦和兒童等弱勢患者群體不會因為他們容易獲得或無防禦能力（如在塔斯基吉實驗中）而遭受風險。與此同時，幫助弱勢群體的義務意味著這種保護必須與研究某些相同人群以確定他們是否具有獨特需求的嘗試相平衡。例如，現在已知女性代謝藥物的方式與男性不同。因此，雖然人們可能希望保護女性（特別是孕婦）免受藥物毒性的侵害，但將女性排除在試驗之外也可能阻止她們透過以最有效的方式開藥而受益。以下是關於弱勢群體研究的簡要示例。
弱勢群體：兒童
擬議的兒童炭疽試驗完美地說明了涉及兒童研究的一些倫理問題。一方面，兒童有獨特的需求，不能簡單地被認為是“小尺寸的人”。另一方面，考慮到他們的教育經歷、情感成熟度和有限的生活經歷，與許多成年人相比，兒童可能不太能夠理解風險及其行為的後果。最後，由於他們是未成年人，並且與成年照護者存在依賴關係，兒童更容易受到脅迫。由於這些因素，他們被認為是弱勢研究物件，歷史上受到保護免受研究。
直到90年代後期，兒童藥物的劑量都是靠猜測和天意確定的。沒有資料；劑量是根據體重推算的。1994年的一項調查檢查了最常為兒童開具的10種缺乏兒科標籤的藥物——這些藥物被開了500多萬次。其中三種用於治療哮喘；僅沙丁胺醇吸入劑就開了160多萬次。其他藥物包括氨苄西林、抗抑鬱藥和利他林。
1997年，根據《FDA現代化法案》，國會為製藥公司提供了大量激勵措施以進行兒科測試，以表彰兒童的獨特特徵。國會給予製造商額外的6個月專利保護和獨家營銷權，以換取對兒童的特定藥物進行測試。國會透過並在1998年釋出的《兒科研究規則》要求，將廣泛使用或對治療兒童很重要的新藥包括特定的兒科標籤資訊。
醫學研究所於1999年贊助了一場名為“嬰幼兒合理治療”的圓桌會議，以探討此類研究應採取的方向。然而，《兒科研究規則》的測試要求隨後在法庭上受到挑戰，這是一場典型的“行業與監管”之戰。2002年，美國地方法院的一項裁決禁止FDA強制執行該規則，稱FDA已超出其法定許可權。
幸運的是，對該人群獨特需求的日益認識正在導致緩慢的改善。根據2002年《兒童最佳藥物法案》（BPCA 2002），國家兒童健康與人類發展研究所（NICHD）被賦予了兒科藥物開發的權力和責任。NICHD回應了一份藥物優先清單，其中包括抗生素（阿奇黴素、乙胺丁醇、利福平、阿昔洛韋）、利尿劑（呋塞米）、抗高血壓藥（氫氯噻嗪）、抗抑鬱藥（安非他酮）和抗癌藥（甲氨蝶呤、長春新鹼）。根據BPCA進行的研究表明，先前的劑量確實使兒童面臨重大風險。研究表明，藥物的吸收、分佈、代謝和消除存在顯著差異，並且因患者的年齡和性別而異。在所需的劑量變化中沒有發現可預測的模式；有些劑量無效，另一些劑量最初具有毒性。完全有20%的試驗表明在兒童中無效，另外20%的試驗顯示了以前未知的新的副作用。例如，對兒童進行的五項研究表明，舒馬曲坦（一種對成年人治療偏頭痛非常有效的藥物）不僅對兒童無效，而且會導致嚴重的副作用，如中風和視力喪失。因此，87%的批准用於兒科的藥物的標籤隨後發生了變化。截至2007年，還要求進行上市後安全性報告。
兒科試驗現在應與成人試驗相結合，而不是稍後進行；它們在FDA的指導下繼續進行。美國兒科學會和國際協調會議已嘗試為兒童研究制定倫理指南。建議包括以下內容
• 理想情況下，兒科受試者應有可能從參與試驗中受益。
• 該研究必須考慮到兒童的獨特特徵和需求，以及他們作為研究物件的特殊需求。
• 研究設計還應考慮所研究人群的種族、民族、性別和社會經濟特徵。
• 應以適合年齡的語言向受試者解釋研究和程式。
• 除了從其父母或監護人處獲得充分知情同意外，7歲及以上的兒童應表示同意。兒童還應理解，他們可以退出研究，除非在危及生命的情況下。
• 補償應為“象徵性”的，以免構成脅迫。
兒科炭疽疫苗
擬議的兒科疫苗試驗如何與上述原則相符？
首先，貝爾蒙特原則“尊重個人”被違反，因為這項使用成人炭疽疫苗（AVA）的疫苗試驗，已知對兒童存在嚴重的風險和其他潛在的未知風險，並且沒有任何益處。我們甚至不知道形成的任何抗體是否具有保護作用。
參與者的益處的貝爾蒙特原則被違反，因為沒有任何益處。此外，美國法規（45 CFR 46，D分部）規定，如果一項醫學實驗不能給兒童帶來直接益處，則兒童不得暴露於風險中。即使是NBSB報告也指出，“目前，美國兒童沒有面臨炭疽的直接風險，並且不會直接從事件前AVA [炭疽疫苗]給藥中受益”……只有潛在的未來益處。 醫學研究所和炭疽疫苗的堅定批評者梅麗爾·納斯博士進一步概述了這一點。
而且，貝爾蒙特正義原則似乎將被違反。一個弱勢群體將在未經同意的情況下被使用。（有多少孩子會願意接受一個痛苦的五次注射療程，即使不擔心其他副作用？）如何確保兒童的持續參與？強迫？還是賄賂？據報道，這項研究將在紐約市進行，那裡有 9/11 事件的一線救援人員，他們願意讓自己的孩子參與。這些遭受 9/11 事件創傷的父母不太可能批判性或客觀地審查知情同意書。在美國農村會有如此熱情的父母嗎？我對此表示懷疑。我喜歡安東尼·羅賓斯博士尖銳的建議，“不如用那些擁有國家安全許可的人的孩子做實驗，這樣政府就可以與他們分享所有構成‘可信威脅’的證據？”有了這些資訊，這些父母就可以為他們的孩子做出選擇——一個知情的決定，而其他公眾肯定無法做到。”
美國國家生物防禦科學委員會（NBSB）炭疽疫苗工作組主席兼兒童國家醫療中心災難準備和應急管理醫學主任丹尼爾·法格布伊博士，在敦促時使用了恐嚇和歪曲事實的手段，“或者我們想說：‘我們如何最好地保護我們的孩子？’我們可以照顧爺爺奶奶、叔叔阿姨。但現在，我們對孩子們束手無策。”這確實觸動了人們的心絃，但更讓我質疑他的可信度。
正如法格布伊博士應該知道的那樣，我們也不知道我們是否能照顧好爺爺奶奶，因為這種疫苗尚未在老年人群中進行測試。事實上，眾所周知，老年人對疫苗的反應普遍較差（“免疫衰老”）；為年齡超過 65 歲的人接種的流感疫苗劑量是其他人的 4 倍。
鑑於我在上面和本系列的第一部分和第二部分中概述的擔憂，我對國家生物防禦科學委員會（NBSB）建議繼續進行這項試驗感到震驚，並且真的無法理解他們的理由。是否繼續進行這項試驗的決定最近已提交給總統生物倫理委員會；他們會議的記錄可以在這裡找到。我希望他們會提出尖銳的問題——例如，這項提案真正對誰有利？
鳴謝
“分子到醫學”橫幅 © Michele Banks
注射器圖片由 Debora Cartagena/CDC 提供
美國海軍照片，由大眾傳播專家海員馬修·傑克遜透過 Wikimedia 提供
嬰兒接受注射，由 Amanda Mills/CDC 提供
本帖中的部分內容改編自我的著作《開展臨床研究：醫生、護士、研究協調員和研究人員的實用指南》。