本文發表在《大眾科學》的前部落格網路中，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
6月27日，FDA批准了13年來首個新的減肥藥，Arena的氯卡色林（Belviq）。抗肥胖藥物的記錄一直不太好——每一種藥物在獲得批准後，都因安全問題而從市場上撤回。為什麼這種藥物獲得批准？這種藥物在因不良事件被撤回之前會持續多久？
讓我們回顧一下氯卡色林的前身及其記錄。
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關於減肥藥物需求的觀點
為什麼對Arena的新藥如此大驚小怪？
根據疾病控制與預防中心的資料，美國超過三分之一的成年人患有肥胖症，定義為身體質量指數（BMI）為>。
35（30-修正）。僅在美國，就有7800萬美國成年人肥胖；另有34%的成年人超重 >30（BMI 25至29.9-修正）。因此，70%的美國成年人存在體重問題。據疾控中心估計，全球目前有5億人受到影響。超重和肥胖是繼吸菸之後第二大可預防的死亡原因，估計每年導致30萬人死亡。預計到2030年，肥胖人數將上升到42%，嚴重肥胖的患病率將額外增加11%（BMI >40，或超重約80+磅）。
2000年，消費者在減肥產品和服務上的花費約為350億美元；現在無疑更多。這些產品的廣告宣傳非常激進，而且具有誤導性。聯邦貿易委員會指出，大約一半的廣告是虛假的。
體重指數為20至24.9的患者的年度醫療保健費用比體重指數為30至34.9的“超重”患者的費用低20%，比體重指數為35或以上的“肥胖”患者的費用低近33%。在過去的幾十年裡，肥胖症一直在穩步增加，儘管這種情況似乎正在逐漸減少。芬克爾斯坦等人估計，肥胖症的成本可能高達每年1470億美元，約佔美國年度醫療支出的9%。“如果肥胖症保持在2010年的水平，未來20年醫療支出的總節省將為5495億美元。”
如此巨大的健康問題帶來了相應的巨大商機。據彭博新聞社引用的歐內斯特·特倫特稱，Arena新藥的銷售額到2020年可能達到20億美元。
即使是適度的體重減輕，即5-10%，透過飲食、運動和行為矯正也很難實現。然而，即使這樣也足以證明顯著的健康益處——減少糖尿病或心血管疾病。不幸的是，正如我們許多人非常清楚的那樣，這種體重減輕通常就像曇花一現，誘人但又太短暫。
迄今為止，問題之一是，研究的藥物只顯示出比安慰劑好5%的適度減重益處。而且藥物療效往往會隨著時間的推移而趨於穩定。最後，當藥物停止服用時，體重又會恢復。所有這些都導致消費者和行業開發和批准新藥的巨大壓力。經常被忽視的是食品行業透過大力宣傳不健康的食物對這個問題做出的貢獻。
肥胖藥物如何起作用。它們的目標是什麼？
製藥公司正在採取多種不同的方法來研究和開發治療肥胖症的藥物。 最重要的是，你需要“減少能量攝入”或“增加能量消耗”，一種專業的說法是少吃或少吸收，或者透過有意識的鍛鍊或加速新陳代謝（生熱）來燃燒更多的卡路里。公司為此採取的途徑各不相同。
如果您不膽怯，洛伊斯等人對生理學進行了很好的概述。簡而言之，來自胃腸道的訊號透過與我們的大腦密切合作來控制我們的食慾，從而發出需要食物攝入的訊號。有來自上消化道的化學信使（例如，膽囊收縮素（CCK）、胰泌素和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽或胃抑制多肽）），下腸道（胰高血糖素樣肽-1），來自脂肪組織（瘦素）和來自胰腺（胰島素）。這些都與我們大腦中的下丘腦進行交流，從而告訴我們是尋找食物（食慾）還是禁食（厭食）。例如，胃飢餓素進入大腦並增加我們的食慾（是食慾興奮劑），而胰島素和瘦素則相反，具有厭食訊號。
讓我們看看一些正在開發的抗肥胖藥物在哪裡起作用。
擬交感神經藥物與興奮劑有關。這是一種食慾抑制劑，會引起早期的飽腹感或飽脹感。副作用包括心動過速（心跳加快）和血壓升高。許多還與抗抑鬱藥和酒精有顯著的相互作用。
這類藥物中的一種西布曲明（Meridia）透過阻斷去甲腎上腺素和血清素的再攝取來發揮作用。西布曲明因心血管安全問題——高血壓和心肌梗塞——已被從市場上撤回。
苯丁胺和二乙基丙酮刺激去甲腎上腺素的釋放，仍在市場上銷售，但僅適用於短期（<12周）使用，因為它們被歸類為附表IV藥物，具有濫用的潛力。
用於治療抑鬱症的選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）氟西汀和安非他酮（Wellbutrin）也具有輕微的減肥作用。
胰脂肪酶抑制劑或腸道吸收
另一種減肥機制是損害脂肪吸收和消化，正如奧利司他（賽尼可、艾力）的情況一樣，目前是唯一獲准用於治療肥胖症的 FDA 上市藥物。許多研究表明，體重有所減輕。也有許多關於“糞便失禁”以及維生素吸收不良的報告。還有腎結石和罕見的肝損傷的報告。
神經遞質受體
利莫那班（Acomplia）透過阻斷內源性大麻素系統發揮作用，由賽諾菲-安萬特在歐洲短暫銷售。由於報告了嚴重的抑鬱症和自殺事件，該藥物被撤回，這被認為是由於該藥物在大腦中大麻素 CB1 受體的拮抗作用造成的。
氯卡色林是一種新型 5-羥色胺 2C (5HT2C) 受體激動劑，專門為治療肥胖症而開發。5HT2C 受體集中在中樞神經系統 (CNS)，在那裡它調節進食行為。氯卡色林的目標是啟用血清素 5HT2C 受體。
還有其他大腦受體正在研究中作為藥物的目標，包括腸道肽胰高血糖素樣肽受體 1 (GLP-1)、Y 受體、胃飢餓素和黑皮質素受體。
腸道激素模擬物
艾塞那肽（Byetta）是一種治療糖尿病的藥物，是腸道激素 GLP-1 的類似物，它透過延遲胃排空來產生飽腹感（飽脹感）。同樣，普蘭林肽（Symlin）是胰腺激素胰澱素的類似物，它也會導致胃排空延遲。利拉魯肽（Victoza，諾和諾德）是另一種胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 受體激動劑，於 2010 年獲准用於改善血糖控制，儘管它僅降低了“與安慰劑相比，糖化血紅蛋白濃度降低了 0.8 到 1.4 個百分點。”在我看來，鑑於胰腺炎和腫瘤的潛在增加（後者在動物研究中），這種益處似乎很小。兩種藥物都具有減肥的益處，但它們的適應症是治療糖尿病。
膽囊收縮素 (CCK) 在十二指腸（胃進入小腸的地方）和空腸（小腸上部）中產生，並透過迷走神經發出飽腹感訊號。它還會延遲胃排空。到目前為止，還沒有藥物成功地利用這種僅刺激飽腹感的機制。
其他潛在目標包括
血管生成拮抗劑（抑制新血管形成）
神經肽模擬物
神經肽 Y (NPY) 抑制劑
脂肪因子模擬物。脂肪因子是由脂肪（脂肪）細胞分泌的蛋白質。
瘦素是脂肪組織中的一種肽（氨基酸、蛋白質前體），它刺激下丘腦並促進飽腹感。肥胖患者往往瘦素水平很高，並且“對瘦素有抵抗力”。
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有時會使用具有不同作用機制的藥物組合。例如，Vivus 的 QNEXA 是鹽酸苯丁胺和一種舊的抗癲癇藥物託吡酯的固定劑量組合。
抗肥胖藥物的歷史以及它們失敗的原因
1997 年，芬氟拉明和右芬氟拉明的組合 Fen-Phen，以 Redux 的名義出售，因導致心臟瓣膜異常而從市場上撤下。
2004 年，另一種苯丙醇胺因增加中風而撤回。麻黃鹼也被 FDA 禁止，因為其類似苯丙胺的作用會導致高血壓和心血管死亡。2005 年，Nutraceutical 起訴 FDA 錯誤地將麻黃視為藥物而非食品補充劑，導致該禁令被解除。“法官表示，法律要求 FDA 證明膳食補充劑是有害的，而不是要求製造商證明其是安全的，就像對藥物的要求一樣。”然後，2007 年，聯邦上訴法院維持了 FDA 最初的禁令，理由是該藥物造成的大量不良事件。
2007 年，利莫那班（Acomplia）因報告有嚴重抑鬱症和自殺意念而被撤回，即使在沒有抑鬱症病史的患者中也是如此。
2010 年，西布曲明（Meridia）因心血管安全問題——高血壓、心肌梗塞和中風——而從市場上撤下。
2010 年，Qnexa 因安全問題未能獲得 FDA 批准：自殺傾向、認知功能障礙、代謝性酸中毒、心血管安全，以及潛在的致畸作用（顎裂增加 20 倍）PHEN/TPM 的影響。下個月將重新考慮。
2011 年，FDA 要求進行一項臨床試驗，專門研究安非他酮和納曲酮（Contrave，由 Orexigen 生產）聯合用藥的心血管安全性。
FDA 指南
2007 年，FDA 釋出了一份行業指南：開發體重管理產品。他們的建議包括
第 2 期試驗的持續時間應足以捕獲活性劑量可能達到的最大或接近最大的減肥效果；
患者的 BMI 應大於或等於 30 kg/m2，或者如果伴有合併症（其他重大疾病，如糖尿病或心臟病），則大於或等於 27 kg/m2；
主要療效終點應是比較活性產品治療組和安慰劑治療組之間體重變化的差異，以及每個治療組中體重減輕大於或等於基線體重的 5% 的患者比例。
氯卡色林試驗均符合這些標準。
氯卡色林
現在讓我們回顧一下氯卡色林，這是一種 FDA 在 2010 年拒絕的藥物。
是什麼改變了他們現在的想法？在 Arena 最初的申請中，其第三期臨床試驗包括了 7000 多名患者，使用氯卡色林 10 毫克每日兩次（BID）治療 52 周後，與基線相比，安慰劑校正後的平均體重減輕為 3.3%。後續研究，即 BLOOM-DM 試驗，表明葡萄糖控制有適度改善。
審查所有資料後，FDA 發現：
基於超聲心動圖，瓣膜性心臟病 (VHD) 的相對風險為 1.16，瓣膜性心臟病定義為輕度以上的二尖瓣反流或痕跡以上的升主動脈反流；
在抑鬱症的嚴重不良事件、因抑鬱症不良事件而中斷治療以及自殺評分方面存在輕微的不平衡（而且這是在專門排除在 1-2 年內有抑鬱症治療史的患者的研究中）；
在氯卡色林治療的患者中，認知障礙的發生率更高；
Arena 將不得不進行六項後續安全研究，包括氯卡色林是否會增加心臟病發作或中風的風險。（上市後承諾研究的執行記錄不佳，儘管現在對不合規行為的經濟處罰相對較小。）瓣膜疾病也將受到關注，因為第三期臨床試驗排除了患有嚴重潛在瓣膜疾病的患者。FDA 諮詢委員會指出：“目前可能沒有足夠的資料來排除瓣膜性心臟病風險在臨床上有意義的增加。” 鑑於心臟病發作和瓣膜疾病是導致先前抗肥胖藥物（更不用說患者）死亡的原因，該委員會投票贊成批准令人驚訝。我懷疑這會遵循其他藥物的模式——當任何藥物上市時，它會被更廣泛的人群使用，包括那些發生不良後果風險較高的人群（例如，患有潛在心臟病或更嚴重的抑鬱症的人）。由於這些人群不會被精心挑選以產生最佳結果，因此很可能很快就會出現問題，而氯卡色林最終會被撤回。這很可能是一個痛苦的過程，因為批准該藥物的同一機構也負責在上市後對其採取監管行動。
結論
美國預防服務工作組得出結論，由於安全問題且缺乏資料顯示人們在停止節食藥物後能夠保持體重，該工作組不建議任何人使用節食藥物。雖然已經觀察到體重適度減輕，但沒有找到關於這些干預措施對長期健康結果（例如，死亡率、心血管疾病和住院治療）的有效性的充分證據。
鑑於氯卡色林 (Belviq) 和其他抗肥胖藥物所見的體重減輕非常有限，且體重減輕是短暫的，以及沒有充分證明的益處，FDA 批准這種藥物似乎是 FDA 向行業屈服的又一個例子。正如公眾公民的西德尼·沃爾夫指出的那樣，“向一個被肥胖困擾並渴望緩解的人群推銷這種藥物是不負責任的，也是一個只會使製造該藥物的公司受益的錯誤。”
雖然這是關於 FDA 批准使用腹腔帶減肥的說法，但今天似乎仍然適用：“今天的 FDA 報告給人的印象是，FDA 由於不利的評論而在幾項保障措施上讓步了，”國家婦女和家庭研究中心的戴安娜·祖克曼博士在一份宣告中說。“FDA 的決定不應基於受歡迎程度的競賽，尤其是在遊說者操縱結果的情況下。” *（參見相關文章 FDA 處於十字路口）
藥物和器械批准存在雙重標準也相當驚人。儘管 FDA 已經批准了氯卡色林，但並沒有急於批准非處方 (OTC) 納洛酮，一種治療過量服用且安全性良好的藥物——至少自 1996 年起就已為人所知。美國每年約有 15,000 人死於與阿片類藥物相關的死亡；僅在美國，每天就有 100 人死於藥物過量。納洛酮已證明比減肥藥物具有更大的安全性和有效性。一段時間以來，一直有人努力使納洛酮可以非處方銷售。我們還在等待什麼？但 FDA 沒有政治，對吧？
*更新：祖克曼博士簡潔地與我分享了她對批准新減肥藥的想法：“我們所有關心公眾健康的人都非常關注肥胖問題，但我們不會透過益處非常有限、風險嚴重且沒有長期療效證據的藥物來解決問題。FDA 的決策應基於科學證據，而不是儘快‘批准某些東西’的壓力。”
更正：身體質量指數 (BMI) 在 25 到 29.9 之間的成年人被認為是超重。
身體質量指數 (BMI) 為 30 或更高的成年人被認為是肥胖。
鳴謝
肥胖成人影像：Willie Lunchmeat，Flickr
相撲摔跤手影像：Edward Dalmulder，Flickr
快餐，BKQuadStacker：Mychal Stanley，Wikimedia
急救箱由 capl@washjeff.edu 提供
“從分子到藥物”橫幅 © Michele Banks