2012年12月18日

臨床試驗與自殺遺留諸多疑問：第三部分：利益衝突

本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點

我們已經談到了在丹·馬金森自殺的臨床試驗中發生的許多令人不安的事情。在我的第一篇文章中，我提出了一個問題，即一個精神病、有殺人傾向的病人，在精神病院被非自願住院的情況下，如何能夠為參與臨床試驗提供知情同意。似乎存在對弱勢病人的虐待和極端的脅迫——參加這項試驗或者被關進精神病院，這似乎是底線。

在我的第二篇文章中，我們探討了研究者的責任、權力下放以及良好臨床實踐的原則，所有這些都被違反了，卻沒有造成任何後果。

現在我們轉向披露利益衝突（COI）的必要性，這又是一項被違反的基本臨床研究倫理原則。利益衝突如此明顯，以至於很難知道從哪裡開始。

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醫生

最明顯和最惡劣的利益衝突是由斯蒂芬·奧爾森博士表現出來的，他既是丹·馬金森的主治醫生，又是CAFÉ研究的首席研究員。正如哈佛大學專家哈里森·波普博士在他的證詞中總結的那樣，奧爾森“未能達到良好臨床實踐的標準，既作為首席研究員，又作為馬金森先生的研究醫生。” 他未能履行對丹的倫理責任，具體表現在：

—讓丹參加他無能力同意的臨床試驗，特別是違背丹的母親瑪麗·韋斯的反對。

—當丹明顯沒有表現出好轉時，沒有將丹從方案中剔除。

—沒有對丹進行密切和定期的檢查。“在2003年12月8日至2004年5月8日他去世期間的所有研究檔案中，奧爾森博士的簽名只出現了兩次。”（波普證詞，第30頁）。根據韋斯女士的說法，丹曾告訴她“奧爾森博士最多隻是在研究訪問時偶爾‘把頭伸進來看看’。醫療記錄證實了這種印象。”如果奧爾森沒有進行這項研究，他可能需要更頻繁地檢查丹，因為他將不會有研究資助的額外人員來照顧他的病人。

—不恰當地同時擔任馬金森的研究醫生和主治醫生

波普博士進一步詳細說明了奧爾森博士作為丹的私人醫生和研究者之間的角色衝突。例如，這很可能阻止了丹獲得第二意見和額外藥物。該方案還禁止奧爾森測量抗精神病藥物的血液濃度，而這本可以顯示他是否按規定服藥。

據報道，奧爾森誤導了機構審查委員會（IRB），讓他們相信馬金森的入組得到了他的個案管理人員的同意，而當時佩蒂特先生還沒有見過他。他還未能告知他們關於丹無能力同意的資訊，以及法官已經批准了對丹的拘留緩期執行，前提是他遵循建議。

美國國立衛生研究院的網站簡明扼要地總結了這個問題：“如果研究者同時也是潛在研究參與者的個人醫療服務提供者，則可能存在額外的利益衝突。醫生的職責是尊重患者的最大利益。研究者必須做對研究最有利的事情。這兩個目標並不總是一致的。此外，潛在的參與者可能不願意質疑他們依賴的醫療服務提供者的建議。”^⁠

奧爾森的參與，以及部門主管和共同研究者查爾斯·舒爾茨博士的參與，似乎在很大程度上是出於經濟利益的驅動，儘管他們也有其他激勵因素，例如更高的聲望和出版物。

財務利益衝突

奧爾森博士和舒爾茨博士以及該大學都有重大的經濟激勵。

丹·馬金森（又名13號受試者）如果完成研究，對該大學的價值超過15,000美元。CAFÉ研究不僅產生了327,000美元的收入，而且還為該大學的精神分裂症專案帶來了更多關注（並可能帶來更多試驗）。

這項特殊的研究結構使得患者必須完成試驗才能使該機構獲得全額付款。因此，由於研究藥物無效而放棄患者，或者新增額外藥物，是被禁止的，並且會導致嚴重的經濟處罰——而這在“知情同意書”中沒有解釋。由於研究週期為一年，奧爾森必須讓馬金森繼續參加試驗才能獲得全額付款；我懷疑這促使他建議延長丹的拘留緩期執行，以保持丹作為被俘獲的參與者。

丹作為研究病人比作為普通精神科住院病人對大學和精神科醫生更有價值。正如波普博士在上面指出的，輔助人員可以進行許多評估。而且丹很貧困，因此他們在研究之外提供的任何護理都將獲得最低限度的報銷——我們常常覺得醫療援助的付款甚至無法支付賬單的費用，更不用說提供的醫療護理了。（注意：並非所有的撥款都流向研究者。其中很大一部分必須支付給大學，以支付直接成本和他們的行政管理費用，通常佔撥款總額的50%。醫生還被期望產生資金來支付他們的大部分工資。）

根據《先鋒報》2008年的報道，“自2002年以來，奧爾森從六家公司獲得了220,000美元，其中包括阿斯利康的149,000美元，根據州記錄顯示。舒爾茨獲得了562,000美元，其中包括作為阿斯利康的研究員和顧問的112,000美元。”

然而，這些重大的利益衝突並未向研究參與者披露。當舒爾茨博士回覆痛苦的韋斯女士的第三封信（她的前兩封信沒有得到回覆）時，他沒有披露自己是首席研究員，也沒有將她嚴重的擔憂轉達給機構審查委員會（IRB）。

我震驚地讀到舒爾茨博士的證詞，說他甚至沒有閱讀他作為共同研究者參與的研究的知情同意書（並且在FDA表格1572上被列為責任方）。（舒爾茨證詞，第156頁）。

作為一名精神分裂症領域的領先研究者，舒爾茨也不知道知情同意需要披露財務利益衝突

“在另一點上，原告律師“巴登讀了一段來自生物倫理學的摘錄這本書主張告知患者醫生與製藥公司的經濟關係的重要性。

“你同意還是不同意這種說法？”巴登問道。

“我不同意這種說法，”舒爾茨回答說，並認為披露這些資訊可能會“混淆”這種情況.

“你接受過生物醫學倫理方面的培訓嗎？”巴登追問道。

“我上過明尼蘇達大學要求我們參與臨床研究的課程。”

“而這難道不是培訓的一部分嗎？”

“我不知道，”舒爾茨說。“我不記得了。”

合同研究組織（CROs）

合同研究組織（CROs）是由申辦方（通常是製藥公司）聘請來管理臨床試驗的中介機構。這過去是由製藥公司自己完成的。隨著業務競爭越來越激烈，他們現在通常將這項工作外包出去，以避免擁有自己的員工。負責CAFÉ研究的昆泰公司是最大的合同研究組織，佔領了利潤豐厚的114億美元全球市場的14%^⁠。

合同研究組織對研究機構施加了很大的壓力，要求其招募受試者。推遲新藥審批的完成每天會花費684,931美元到100萬美元，而招募緩慢是主要因素。因此，他們試圖激勵他們的研究機構招募患者，有時透過鼓勵（將他們作為其他研究機構的榜樣或類似的認可）或承諾進一步研究，有時透過威脅要取消試驗^⁠。他們採用了兩種策略來操縱研究協調員珍妮·肯尼，他們的電子郵件這裡和這裡說明了這一點。

雖然合同研究組織（CRO）通常可以根據他們的試驗經驗提供有用的建議，但我震驚地讀到，“例如，在 CAFÉ 研究中，昆泰公司的一位研究監察員建議 CAFÉ 研究的每個研究中心協調員嘗試在無家可歸者收容所招募受試者。^⁠” 這種做法太具脅迫性且不道德，簡直令人難以置信。……但我在這個領域（以及醫學領域）待的時間越長，我就越感到失望。恐怕我再也不會對任何事情感到驚訝了。

大學

從行業贊助的研究中獲益的不僅僅是單個研究人員。整個大學都樂於從中分一杯羹。僅在明尼蘇達大學，“在 2010 財年，商業和工業界贊助了該大學 3540 萬美元的研究支出，佔 6.536 億美元研究總支出的 5.4%。”

並且，在 2002 年至 2008 年間，製藥公司嚮明尼蘇達州的醫生和護理人員提供了 8800 萬美元的禮品、贈款和費用，其中包括僅給該大學的兩名精神科醫生的 78.2 萬美元。

CAFÉ 研究最初的受試者招募情況不佳，以至於負責管理該研究的 CRO 昆泰公司將該研究中心置於試用期，並威脅要終止該研究。

因此，該大學在 Fairview 醫院建立了一個 16 床的特殊精神病病房，稱為“12 號站”，“部分是為了加強醫院的啟動精神分裂症專案，並滿足該大學獲得更多研究資金的任務。” 根據一份CAFÉ 研究協調員電話會議，在這個病房裡，“所有患者都會被審查是否有可能成為研究候選人。研究人員每天都會與護士、個案管理員和主治精神科醫生聯絡。研究人員會在住院查房前參加晨會。重點是找出任何可能符合研究資格的受試者。這也有助於與精神科住院醫生建立聯絡，他們通常比主治醫生更容易接近。”

因此，我們看到大學系主任在領導方面表現出對基本研究原則的無知，並說披露財務利益衝突只會造成“混亂”。真是個模範榜樣。

當然，還存在其他利益衝突和壓力，因為成功的招募會帶來出版物、更多的名氣以及來自其他贊助商的更多研究經費。它似乎還為大學裡的當權者提供了相當大的保護。

倫理審查委員會（IRB）

倫理審查委員會（IRB）在這場悲劇中也負有相當大的責任，儘管他們沒有承認任何不當行為。IRB 由研究支付費用，以審查方案和同意書，並在理論上提供監督。

倫理審查委員會（IRB）也曾受到過負面新聞的衝擊。例如，約翰·霍普金斯大學的 IRB 因在哮喘研究中未能進行監督而受到嚴厲批評，該研究導致一名健康志願者艾倫·羅奇死亡。人類研究保護辦公室 (OHRP) 暫時暫停了霍普金斯大學所有涉及人類受試者的聯邦資助研究。

早在 1996 年，美國政府問責署（GAO）就已發出警告，稱 IRB 的工作量過重，無法進行徹底審查。IRB 的負擔在《試驗與磨難》中得到了很好的描述。

IRB 的資金來自研究贊助商——在本例中，阿斯利康可能支付了明尼蘇達大學 IRB 的費用。雖然費用高達數千美元，但大多數 IRB 的工作量導致每個方案僅花費幾分鐘。（請注意，委員會的個別成員不會因其審查而獲得報酬。資金用於機構的行政管理費用）。

IRB 還存在涉及非財務的倫理利益衝突。這些衝突可能是由於委員會專家的過度個人參與或預先判斷，或者越來越多地來自主要研究者（PI）和 IRB 成員之間的競爭。

學術機構有批准研究的動機，以便它們可以宣稱自己正在提供“最先進的”醫療護理，並且它們已被一家領先的製藥公司選為研究地點，而不是其競爭對手。

但 IRB 承擔著一定的責任。正如在明尼蘇達大學網站上指出的那樣，“IRB 審查涉及人類受試者的研究專案，以確保遵守兩項廣泛的標準：首先，受試者不會面臨不應有的風險；其次，他們自願地、知情同意參與。IRB 與研究人員合作修改專案，以確保充分保護受試者的福祉和自決權。大學保護人類研究受試者的流程反映了為應對諸如公共衛生服務梅毒研究和美國政府輻射實驗等案例而制定的聯邦法規。”

然而，負責監督 CAFÉ 研究的 IRB 主任（現在是 PRIM&R 的董事會成員）莫伊拉·基恩在她的證詞中被問到：“那麼，機構審查委員會的目的不是為了保護臨床試驗受試者，是這樣嗎？”

她回答說：“是的。”^⁠

結論

在 Markingson 案件中，在多個層面都存在明顯的利益衝突。研究人員有重大的經濟動機來招募患者，並且即使患者對治療沒有反應，也不改變治療方案。令人震驚的是，研究人員聲稱他們不瞭解基本的倫理原則，包括告知潛在受試者財務利益衝突。

他們都聲稱對基本的科研倫理知之甚少，儘管他們擔任著負責任和權威的職位。而且，在每個層面，他們都互相免除了對這名年輕人死亡的任何責任。

由於在多個層面上都出現了所謂的保障措施的失敗，並且知道一些相同的工作人員在阿斯利康研究中以及在一項重要的 NIH 試驗 CATIE 研究中為患者提供了評估和護理，因此，OHRP 和一個獨立的審查機構不僅必須審查 CAFÉ 研究，而且必須仔細調查類似的違規行為是否玷汙了 NIH 試驗，這一點至關重要。

誰會挺身而出？

[我將在 1 月初繼續本系列文章，重點關注 NIH 和 CATIE 的擔憂，以及該大學對本案的麻煩回應。正如馬特·拉姆金剛剛指出的那樣，“很難跟上明尼蘇達大學精神病學系多年來的研究醜聞，所以我們仍然有很多問題要提出。]