本文發表在《大眾科學》的前部落格網路中，反映的是作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
在丹·馬金森自殺的臨床試驗期間，發生了許多令人不安的事情。除了我在上一篇文章中提出的關於知情同意的問題之外，最令我不安的一個方面是缺乏問責制以及明顯違反臨床實踐標準的行為，卻沒有承擔任何後果。
我理解的這次CAFÉ試驗的結果是零問責制。
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臨床研究標準——理論上
儘管有聳人聽聞的試驗失敗案例，但實際上存在“良好臨床實踐”的原則以及許多關於臨床試驗的道德行為準則。“良好臨床實踐”（GCP）指的是國際協調會議（ICH），良好臨床實踐指南E6 1.24。這將GCP定義為“臨床試驗的設計、實施、執行、監測、審計、記錄、分析和報告的標準，確保資料和報告結果是可信和準確的，並且試驗受試者的權利、完整性和機密性受到保護。”
作為其中的一部分，有詳細的指南概述了研究者的職責和權力委派。 2009年行業指南——研究者職責，明確側重於研究者的監督責任，指出：“當研究者委派任務時，研究者有責任對被委派任務的人員進行充分的監督。研究者對因未能充分監督臨床研究的進行而導致的違規行為負責。”
美國食品藥品監督管理局（FDA）還指出，不適當的委派包括
“由醫學培訓不足的人員（例如，醫療助理）進行的篩選評估，包括獲取病史和評估納入/排除標準。”
由缺乏醫學培訓、臨床方案知識或對研究產品不熟悉的人員獲得的知情同意，這些人無法與潛在的受試者討論臨床試驗的風險和益處。”
FDA表格1572——研究者宣告
除了FDA的指南外，所有研究性研究的研究者都必須與FDA簽署協議，稱為FDA表格1572。1572是研究者和FDA之間的具有約束力的合同，研究者透過該合同做出某些承諾。對於任何第1至第3階段的研究，研究者都必須簽署FDA表格1572；對於第4階段（上市後）的研究，則由申辦者自行決定。奧爾森博士已為此研究簽署了1572，承擔了具體的責任。正如我在我的文字中解釋的那樣，1572本質上是研究者（PI或主要研究者）和共同研究者與FDA之間的婚姻合同，研究者在其中發誓要履行以下義務
• 按照方案進行試驗。只有在患者的安全、權利或福祉受到威脅時，PI才能更改方案。
• 親自進行或監督調查。如果責任或評估被委派，PI仍然負責。
• 通知患者藥物正在用於研究目的。
• 向申辦者報告不良事件（AE），如果是不良嚴重事件，則在24小時內報告。
• 閱讀並理解《研究者手冊》，即關於該藥物的已知資訊。
• 確保協助試驗的其他工作人員瞭解他們的義務。
• 保持準確的記錄。
• 及時向IRB報告所有意外問題。
職責：理論與明尼蘇達大學CAFÉ研究的現實
讓我們看看丹·馬金森在舍曲酮研究中發生了什麼，以及它如何符合對臨床試驗進行的基本期望。丹被納入了一項針對精神分裂症的研究，但最初的診斷是“未另行說明的精神病”（未另行說明，以排除雙相情感障礙）。精神分裂症的診斷直到他入組後一段時間才得到明確記錄。
奧爾森博士顯然將責任委託給了根本沒有接受過充分培訓的人。社會工作者珍妮·肯尼做了大部分臨床試驗評估。她的證詞以及明尼蘇達州社會工作委員會最近釋出的關於她所起作用的微弱“糾正措施”，都具有相當大的破壞性。例如
——儘管她完全承認缺乏任何生物科學方面的培訓，更不用說醫學方面的培訓了，但她負責評估丹的“症狀回顧”，並反覆錯誤地指出他患有甲狀腺功能亢進症，而不是甲狀腺功能減退症。
——她承認丹在相對較短的時間內體重減輕了約15磅，但她沒有引起任何人的注意，因為她不理解這可能很重要。
——有一次，當被問及藥丸計數不一致和馬金森的服藥依從性不穩定時，律師問及藥物的“依從性為106%”，她的回答如下
問：這個人服用過量藥物，您是否對此感到擔憂？
答：一天都沒有，沒有。一天都沒有。
問：為什麼？
答：我只是——有點基於我們自己的經驗，你知道，我自己的藥物或其他什麼，如果我吃了一片，我認為沒什麼好擔心的，而且我從來沒有聽說過吃多一片藥會傷害任何人。所以——
問：但這多吃了六片藥。
答：多吃了六片藥，真的，它們都是小劑量，所以實際上可能只相當於一片藥。
問：可能。但您不確定。
答：嗯，我不知道——當時，我不知道是哪種藥……
問：您是否將此違反協議的情況通知了奧爾森博士？
答：我不記得我是否告訴了他……
委員會的結論是，她的記錄一直低於對社會工作者的最低預期標準。正如生物倫理學家卡爾·艾略特在《我只是在服從命令》中總結的那樣，“儘管肯尼沒有接受過正式的醫學培訓，但她顯然給研究物件開具處方藥並對副作用做出正式判斷。她經常評估潛在危險不良事件（如靜坐不能症[內心不安和無法靜止的令人不安的感覺]）的嚴重程度，有時甚至將這項工作分配給她正在監督的社會工作實習生。根據委員會的說法，她的記錄“沒有任何明確的、一致的治療目標”，並且她遺漏了與自殺預防相關的關鍵資訊。當馬金森的母親瑪麗·韋斯留下關於她兒子病情的“令人震驚的語音留言”時，肯尼沒有做出充分的回應。肯尼還在藥物劑量和醫療診斷方面犯了重大錯誤，這些錯誤一直留在圖表中，直到馬金森自殺後很久，肯尼才回去修改。最糟糕的是，肯尼經常在圖表上籤署醫生的首字母縮寫。”
丹的母親瑪麗·韋斯給研究協調員珍妮·肯尼留下的資訊警告說：“難道我們必須等到他自殺或傷害他人後，其他人才會採取行動嗎？” 然而，肯尼和奧爾森博士都不認為這令人擔憂到需要通知IRB的程度，更不用說將丹從他們的臨床試驗中剔除，並讓他服用其他藥物，例如他最初穩定的利培酮或老式的抗精神病藥物氟哌啶醇。在她的證詞中，肯尼承認奧爾森是一個脆弱的受試者，但她認為沒有必要向IRB報告他母親的擔憂。
鑑於違反良好臨床實踐標準的嚴重程度以及臨床試驗參與者的死亡，您認為適當的懲罰是什麼？
肯尼女士收到了一份措辭謹慎的“糾正措施”，其中強調這不是紀律處分，並且僅要求她進行18小時的繼續教育，並向委員會提交一份關於她所學內容的讀書報告……而且委員會花了四年才得出這個結論。
這種回應令人失望，但並非完全令人驚訝。不幸的是，懲罰單位中低階成員的歷史由來已久。他們“只是在服從命令”從來沒有被認為是充分的藉口。領導者往往逍遙法外。
不難找到研究者職責的總結。例如，達特茅斯臨床試驗網站宣告，“研究者對調查的所有方面負有法律責任，並且不能將此責任委託給另一個人。
研究人員將某些與研究相關的任務委派給員工、同事或其他第三方（並非直接受研究人員監督的個人或組織）是很常見的做法。當研究人員委派任務時，研究人員有責任對被委派任務的人員進行充分的監督，並且研究人員對因未能充分監督研究行為而導致的違規行為負責。
我花了數小時仔細研讀了 CAFE 研究的證詞和原始檔案，但由於檔案多達數千頁，我的審查必然是不完整的。我瞭解到，丹在他的知情同意書中被告知，他的病情將由研究醫生密切監測（奧爾森證詞第 213 頁），但奧爾森醫生每月只看丹一次（第 164 頁）。奧爾森不知道一些來自神經精神測試的記錄，這些記錄說丹當時沒有用藥（儘管他應該用藥）。（第 230-232 頁）。他同樣不知道 2004 年 3 月的臨床記錄，這些記錄表明病情惡化。（第 243-4 頁）。然而，在 4 月 27 日，他建議將丹的強制治療期再延長 6 個月。
我仍然不清楚他在見過丹之後是否調整了劑量，或者他是否依賴肯尼的評估來調整劑量。然而，從證詞中可以清楚地看出，奧爾森將大部分訪問都推給了其他人——這與我所理解的醫生密切隨訪的定義並不完全相同。（有關主要研究者——部分參與的研究者，或更貶義的說法，幽靈研究者，請參閱伊麗莎白·蒙奇令人不安的文章）。
奧爾森確實表示，在入組時，韋斯女士曾表示擔心，如果藥物不起作用是否會更換藥物。（第 221 頁），他知道她發給協調員的絕望資訊，但他沒有回電話。奧爾森醫生的行為如何符合他對患者承擔的責任以及簽署 FDA 1572 表格的研究人員義務？
醫生作為照料者與研究人員
還有一個令人不安的方面——奧爾森醫生既是負責丹護理的醫生，又是主要研究者，這存在利益衝突。（雖然我們將在即將釋出的帖子中更詳細地討論利益衝突，但我想在這裡提出這一點，因為奧爾森醫生似乎逃避了一項特殊的責任）。奧爾森醫生在他的證詞中承認，他是丹的私人且唯一的精神科醫生，並且他沒有將他的護理轉移給其他人。令人驚訝的是，他還承認不知道“治療性誤解”這個術語。（第 72 頁）
明尼蘇達大學的培訓模組說，“招募參與者需要以公正、非權力的方式進行。重要的是，所有參與者都不能感到他們不參與研究就會受到懲罰。”（第 219 頁）
奧爾森醫生未能以患者的最佳利益行事。如果患者在治療方案中表現不佳——無論是研究與否——習慣上和必須的做法是考慮其他治療方案並改變療法。雖然一些工作人員表示他們沒有發現導致韋斯女士發出警報的病情惡化，但很明顯丹對他的治療沒有表現出足夠的反應。儘管經過 5 個月的治療，奧爾森醫生仍建議將丹的強制治療期再延長 6 個月，方便丹完成研究。
作為主要照料者和研究人員之間的衝突是我們許多人經常面臨的問題。這就是為什麼建議研究醫生不應成為患者的主要醫生的原因。我在我進行的許多試驗中也遇到了這種衝突，這些試驗經常招募患有嚴重和危及生命的感染的患者。我的底線始終是，“如果這是我的家人，我會希望怎樣？”和“我今晚可以安心入睡嗎？”
結論
明尼蘇達州社會工作委員會對肯尼的微弱回應並不是我最困擾的地方。在回顧這起悲劇性的案例時，我最感到震驚的是，沒有任何事情——絕對沒有任何事情——發生在奧爾森醫生或舒爾茨醫生、負責監督試驗的 IRB 或明尼蘇達大學身上。
為什麼不呢？
鳴謝
丹·馬金森和瑪麗·韋斯的照片由瑪麗·韋斯提供
藥丸照片由 e-magic/flickr 提供
分子到醫學橫幅 © Michelle Banks
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